Синдром Кушинга (гиперкортицизм)

Синдром Кушинга (гиперкортицизм) - клинический синдром, обусловленный эндогенной гиперпродукцией или длительным экзогенным приемом кортикостероидов. Впервые клиническая картина эндогенного гиперкортицизма была описана в 1912 г. Гарвеем Кушингом (1864-1939).

Гипофизарный АКТГ-зависимый синдром Кушинга обозначается термином болезнь Кушинга.

В основе патогенеза патологических изменений, которые развиваются при синдроме Кушинга со стороны большинства органов и систем, лежит в первую очередь гиперпродукция кортизола. Кортизол в нефизиологических концентрациях оказывает катаболическое действие на белковые структуры и матрицы большинства тканей и структур (кости, мышцы, в том числе гладкие и миокард, кожа, внутренние органы и т.п.), в которых постепенно развиваются выраженные дистрофические и атрофические изменения. Нарушения углеводного обмена заключаются в стойкой стимуляции глюконеогенеза и гликолиза в мышцах и печени, что приводит к гипергликемии (стероидный диабет). На жировой обмен избыток кортизола оказывает комплексное действие: на одних участках тела происходит избыточное отложение, а на других - атрофия жировой клетчатки, что объясняется разной чувствительностью отдельных жировых отделов к глюкокортикоидам. Важным компонентом патогенеза синдрома Кушинга являются электролитные расстройства (гипокалиемия, гипернатриемия), которые обусловлены влиянием избытка кортизола на почки. Прямым следствием этих электролитных сдвигов является артериальная гипертензия и усугубление миопатии, в первую очередь кардиомиопатии, которая приводит к развитию сердечной недостаточности и аритмиям. Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов обуславливает склонность к инфекциям.

Наиболее частым вариантом синдрома Кушинга, с которым сталкиваются врачи большинства специальностей, является экзогенный синдром Кушинга, который развивается на фоне терапии глюкокортикоидами. Болеют в основном лица в возрасте 20-40 лет.

Симптомы синдрома Кушинга

Данные физикального обследования больного (осмотр) имеют решающее значение в диагностике синдрома Кушинга.

1. Ожирение наблюдается у 90 % больных. Жир откладывается диспластично (кушингоидный тип ожирения): на животе, груди, шее, лице (лунообразное лицо багрово-красного цвета, иногда с цианотичным оттенком - «матронизм») и спины («климактерический горбик») На тыльной стороне кисти жировая клетчатка и кожа заметно истончаются, при других формах ожирения этого не наблюдается. Даже при отсутствии ожирения у крайне тяжелых больных имеется перераспределение подкожной жировой клетчатки.
2. Атрофия мышц особенно выражена и заметна на плечевом поясе и ногах. Типична атрофия ягодичных и бедренных мышц («скошенные ягодицы»). При попытке больного присесть и встать оба эти движения будут значительно затруднены, особенно вставание. Атрофия мышц передней брюшной стенки («лягушачий живот») приводит к появлению грыжевых выпячиваний по белой линии живота.
3. Кожа истончена, имеет мраморный вид с подчеркнутым сосудистым рисунком, сухая, с участками региональной потливости, шелушится. Сочетание прогрессирующего ожирения и распада коллагена кожи объясняет появление полос растяжения - стрий. Стрии имеют багрово-красный или фиолетовый цвет, располагаются на коже живота, внутренней поверхности бедер, молочных желез, плеч, и ширина их может достигать нескольких сантиметров. На коже нередко определяются высыпания типа акне, многочисленные мелкие подкожные кровоизлияния. Гиперпигментация в отдельных случаях может наблюдаться при болезни Кушинга и эктопированном АКТГ-синдроме. В последнем случае меланодермия может быть особенно резко выражена, при этом ожирение весьма умеренно, а в ряде случаев вообще отсутствует, как и характерное перераспределение жира.
4. Остеопороз является тяжелейшим осложнением гиперкортицизма, которое развивается у 90 % пациентов. Наиболее выражены изменения в грудном и поясничном отделах позвоночника, сопровождающиеся снижением высоты тел позвонков и компрессионными переломами. На рентгенограмме на фоне выделяющихся концевых пластинок тело позвонка может полностью просвечиваться («стеклянные позвонки»). Переломы очень часто сопровождаются сильными болями, иногда симптомами сдавления корешков спинного мозга. Сочетаясь с атрофией мышц спины, такие изменения часто приводят к сколиозу и кифосколиозу. Если болезнь начинается в детском возрасте, отмечается значительное отставание ребенка вроете в связи с торможением под влиянием избытка глюкокортикоидов развития эпифизарных хрящей.
5. Кардиомиопатия при синдроме Кушинга имеет смешанный генез. Ее развитию способствуют катаболические эффекты стероидов на миокард, электролитные сдвиги и артериальная гипертензия. Клинически она проявляется нарушениями ритма сердца (фибрилляция предсердий, экстрасистолия) и сердечной недостаточностью, которая в большинстве случаев является непосредственной причиной смерти пациентов.
6. Нервная система. Симптоматика варьирует от заторможенности и депрессии до эйфории и стероидных психозов. Часто обнаруживается несоответствие скудных жалоб тяжести состояния.
7. Стероидный сахарный диабет встречается у 10-20 % пациентов; для него характерно легкое течение и компенсация на фоне диетотерапии и назначения таблетированных сахаропонижающих препаратов.
8. Половая система. Избыток секреции надпочечниковых андрогенов обусловливает у женщин развитие гирсутизма (избыточный рост волос по мужскому типу). Нарушение под влиянием избытка андрогенов циклического выделения гонадолиберина вызывает развитие аменореи.

Диагностика

1. Определение базального уровня кортизола и АКТГ имеет низкое диагностическое значение в диагностике синдрома Кушинга. В качестве скринингового теста более информативно определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой, но это исследование уступает по чувствительности и специфичности малой дексаметазоновой пробе.
2. При наличии у пациента симптомов или проявлений синдрома Кушинга в первую очередь необходимо доказать или отвергнуть эндогенную гиперпродукцию кортизола при помощи малой дексаметазоновой пробы. В соответствии с наиболее распространенным протоколом в 1-й день в 8-9 часов утра у пациента определяется уровень кортизола в сыворотке крови. В 24 часа этого же дня (ночью) пациент принимает внутрь 1 мг дексаметазона. В 8-9 часов утра следующего дня у пациента опять определяется уровень кортизола сыворотки. В норме и при состояниях, не сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом, после назначения дексаметазона уровень кортизола снижается более чем в 2 раза. При любом варианте синдрома Кушинга продукция кортизола адекватно не подавляется.
3. В том случае, если в малой дексаметазоновой пробе не произошло должного подавления уровня кортизола, необходимо проведение дифференциальной диагностики между патогенетическими вариантами синдрома Кушинга, как правило, между болезнью Кушинга и кортикостеромой надпочечника. С этой целью проводят большую дексаметазоновую пробу. Ее протокол отличается от малой дексаметазоновой пробе только дозой препарата: пациенту назначается 8 мг дексаметазона. При болезни Кушинга после приема дексаметазона происходит снижение уровня кортизола более чем на 50 % от исходного; при кортикостероме и эктопированном АКТГ-синдроме указанного снижения уровня кортизола не происходит.
4. Топическая диагностика при болезни Кушинга подразумевает проведение МРТ с целью выявления аденомы гипофиза. Кроме того, проводится КТ или МРТ надпочечников, при которых в случае болезни Кушинга выявляется двусторонняя гиперплазия. Эти же методы используются для визуализации кортикостеромы.
5. Диагностика осложнений синдрома Кушинга подразумевает проведение рентгенографии позвоночника для выявления компрессионных переломов позвоночника, биохимическое исследование с целью диагностики электролитных нарушений и стероидного сахарного диабета и прочее.

Лечение

1. Ингибиторы стероидогенеза (хлодитан, аминоглютетимид) после постановки диагноза назначают большинству пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.
2. Удаление кортитропиномы гипофиза является методом выбора при болезни Кушинга в ситуации, когда при МРТ удается четко визуализировать аденому. Ремиссия развивается у 90 % прооперированных пациентов.
3. Протонотерапия на область гипофиза показана пациентам с болезнью Кушинга, у которых не визуализируется аденома гипофиза.
4. Адреналэктомия является основным методом лечения кортикостеромы надпочечника. В ряде случаев при тяжелом течении болезни Кушинга, когда пациенту показано проведение протонотерапии, производится односторонняя адреналэктомия, которая позволяет несколько уменьшить выраженность гиперкортицизма.
5. Симптоматическая терапия при гиперкортицизме включает назначение гипотензивных препаратов, калия, сахароснижаюших препаратов, а также препаратов лечения остеопороза.

Прогноз

При отсутствии адекватного лечения смертность при синдроме Кушинга в первые 5 лет от начала заболевания достигает 30-50 % пациентов. Прогноз наиболее благоприятен при синдроме Кушинга, вызванном доброкачественной кортикостеромой, хотя восстановление функции второго надпочечника происходит не у всех пациентов (80 %). При болезни Кушинга прогноз благоприятен при ранней диагностике и своевременно начатом лечении. При злокачественной кортикостероме 5-летняя выживаемость составляет до 20-25 %; средняя продолжительность жизни пациента - 14 месяцев.