Oxford Medical
Oxford Medical

Мировые новости

» Звезды и СПИД - болезнь может коснуться любого, 01.12.2011
» Ученые разработали новую технологию, которая позволяет диагностировать астму и ХОБЛ, 14.03.2011
» В Великобритании власти проводят оценку нового метода ЭКО, 14.03.2011
» Ученые обнаружили дефект гена, который утраивает риск появления аллергии на арахис, 14.03.2011
» Грудное молоко помогает в развитии интеллекта, 14.03.2011
» Владельцы собак обладают более крепким здоровьем, 14.03.2011
» Кофе снижает риск инсульта среди женщин на 25%, 14.03.2011


Новости Украины

» Под угрозой землетрясений из-за катастрофы в Японии оказалось Южное побережье Крыма и Закарпатье, 14.03.2011
» Я замечаю снижение эрекции - что мне делать?, 14.03.2011
» Глава СЭС Украины проинформировал о ситуации с заболеваемостью гриппом и ОРВИ, 11.03.2011
» Кабинет министров разрешил ввоз в Украину 9 видов наркотиков, 11.03.2011
» Статистика прогнозирует украинцам лишь 55 лет здоровой жизни, 11.03.2011
» В Украине началась "Неделя борьбы с глаукомой" (видео), 11.03.2011
» Семьям, воспитывающим онкобольных детей предоставят 50% льготу на оплату услуг ЖКХ, 10.03.2011




Кивекса (Kivexa)


Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклая; на одной стороне - гравировка "GS FC2", другая сторона - гладкая.

1 таб. абакавира сульфат 702 мг, что соответствует содержанию абакавира 600 мг.

  • ламивудин 300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрий (тип А), магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай оранжевый YS-1-13065-А (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель закатно-желтый алюминиевый лак (Е110, СI 15985)).

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат. Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратом и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 ежедневно и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T1/2 карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. При приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/ фармакокинетические показатели в равновесном состоянии были такими же как при приеме абакавира в дозе 300 мг 2 в перекрестном клиническом исследовании у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовир-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/ по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 (увеличение AUC24, ss на 32 %, Cssmax - на 99%). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз/ ежедневно, терминальный внутриклеточный T1/2 ламивудина-ТФ увеличился с 16 ч до 19 ч, а T1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 ч до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз/ в течение 7 дней, по сравнению с приемом ламивудина в дозе 150 мг 2 в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24, ss и Cssmax для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз/ были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг 2 Вариабельность концентрации метаболитов ламивудина внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз/ ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз/ ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA 30021).

Ламивудин проявляет синергизм с зидовудином, эффективно подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и действует аддитивно при комбинации с диданозином, зальцитабином, ставудином и ламивудином.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне М184 V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro также показано, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении у них впоследствии резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они характеризуются особыми генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов (IC50) в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов, например, ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) было неэффективно. Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов ОТ. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

Фармакокинетика

Кивекса в форме таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, применяемых в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентиости, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали препарат Кивекса (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или Кивекса после приема пищи, содержащей большое количество жиров.

При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (AUC и Cmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом препарата Кивекса натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь, Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83 % и 80 - 85 % соответственно. Среднее Tmax в сыворотке составляет около 1.5 ч и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг абакавира средняя Cmax в плазме крови составляет 4.26 мкг/мл, а средняя AUC∞ - 11.95 мкг х ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина в дозе 300 мг 1 раз/ в течение 7 дней средняя Cssmax составляет 2.04 мкг/мл, а средняя AUC24 – 8.87 мкг х ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0.8 и 1.3 л/кг соответственно. In vitro изучение связывания с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (около 49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. Cmax абакавира в СМЖ при приеме препарата в дозе 600 мг 2 в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 ч и 4 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.12. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого свойства до настоящего времени не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, т.к. в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.

Выведение

Средний T1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. После многократного перорального приема абакавира (300 мг 2) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальная часть выводится с калом.

T1/2 ламивудина составляет от 5-7 ч. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях






Наиболее просматриваемые статьи: