Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака (продолжение...)

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на генетической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов.Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает перекрестную резистентность к большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. массой 170000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обнаружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть также вызвана недостаточным накоплением лекарственных веществ в связи с их быстрым выведением из организма. Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств. Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полнённые антибиотики, аналоги трипаронала (Triparonal) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухолевых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первичной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболевания.

Таблица 1.

Механизмы резистентности к цитотоксическим препаратам

Основной механизм

Препарат

Специфические нарушения

Несовершенный транспорт

Метотрексат Мелфалан Эмбихин Цитарабин

Снижение промежуточного усвоения

Снижение мембранных нуклеозидных связывающих зон

Нарушенный метаболизм активных форм

Цитарабин 5-Азацитидин 5-Фторурацил

6-Меркаптопурин \ 6-Тиогуанин ) Метотрексат Адриамицин

Снижение деоксицитидинкиназной активности

Снижение уридинцитидинкиназной активности

Снижение уридинкиназной активности, снижение уровней кислой фосфорибозилтрансфе-разы и уридинфосфорилазы Снижение HGPRT-активности

Дефект полиглютамации Снижение Р450 или флавинре-дуктазы

Увеличение лекарственной инактивации

6-Меркаптопурин 6-Тиогуанин Цитарабин

Алкилирующие вещества

Возрастание мембранной щелочной фосфотазы Возрастание цитидиндеаминазной активности Возрастание внутриклеточного глутатиона или металлотионеина

Нарушение репарации ДНК

Алкилирующие вещества Цисплатин Адриамицин

Возрастание эффективности удаления поврежденных оснований и/или связывание удаленных сегментов

Амплификация генов с увеличением содержания белка-мишени

Кадмий

N-фосфоацетиласпарагиновая кислота

Метотрексат 5-Фторурацил Пентостатин

Увеличение количества копий гена металлотионеина

Увеличение количества копий гена аспарагинотранскарбами-лазы Увеличение количества гена DHFR. Увеличение количества копий гена тимидинситетазы. Увеличение количества копий гена аденозиндеаминазы

Повреждение мишеней

Метотрексат Винкристин 5-Фторурацил Гидроксимочевина

Стероиды

Повреждение DHFP. Повреждение тубулина. Повреждение тимидинсинтетазы. Повреждение рибонуклеотидредуктазы. Повреждение стероидного рецептора. Повреждение стероидного рецепторного комплекса, блокирующего ДНК.

Повреждение нуклеотидных пулов Восстановление путей

Цитарабин 5-Фтораурацил ) Метотрексат 5-Фторурацил

Увеличение внутриклеточных пулов СТР и dCTP. Увеличение сохранности пуриновых оснований. Возрастание тимидинкиназной активности

Л1С

Основной механизм

Препарат

Специфические нарушения

Политропная лекарственная устойчивость

Адриамицин. Винка-алкалоиды

Дактиномицин. Другие натуральные продукты

Несовершенная аккумуляция препарата, ведущая к возрастанию энергозависимой утечки? Специфические мембранные гликопротеиновые маркеры

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентностью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат процесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез ДНК, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать различными методами, такими как ранняя химиотерапия, иногда до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи, молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения максимального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации.

Средства, влияющие на дифференцировку клеток

Возрастает число заслуживающих внимания сообщений о том, что при некоторых злокачественных процессах, таких как лейкозы, происходит задержка дифференцировки клеток. Некоторые препараты, например, производные гексаметилбисацетамида, ретиноиды и биологические средства (интерферон) могут влиять на процессы дифференцировки лейкозных клеток in vitro, вызывая их созревание. В единичных сообщениях показана способность ретиноида 13-цис-ретиноевой кислоты вызывать некоторое усиление дифференцировки при остром миелолейкозе у человека.

Создано два лекарственных средства-диметилформамид (Dimethylformamide) и гексаметилбисацетамид (Hexamethylbisacetamide), обладающие более выраженным свойством повышать уровень дифференцировки опухолевых клеток, нежели цитотоксическим эффектом. Эти средства проходят клинические испытания.

Эндокринная терапия

Чувствительностью к гормональному воздействию обладают опухоли предстательной железы, эндометрия или лимфоидной ткани. Механизмы взаимодействия гормонов и их рецепторов тщательно изучены. Гормоны связываются рецепторами цитоплазмы и ядра, меняя пространственную конфигурацию самого рецепторного белка, взаимодействующего с ДНК и отвечающего за активацию специфической транспортной РНК и синтез белка. Вследствие этого взаимодействия содержание рецепторов в цитоплазме восстанавливается и цикл может повторяться. Кортикостероиды надпочечников уникальны по сравнению с другими стероидными гормонами, так как оказывают небольшой противоопухолевый эффект на ткани, в норме не принадлежащие к эндокринным органам, например на клеточные элементы при остром лейкозе. В цитоплазме лейкозных клеток были найдены рецепторы к кортикостероидам, что само по себе (вне связи с другими неспецифическими эффектами кортикостероидов) может объяснять их противоопухолевое действие. Кроме того, в этих же клетках обнаружены, рецепторы к прогестеронам и андрогенам.






Наиболее просматриваемые статьи: