Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака (продолжение...)

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязывающих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соответствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости опухолевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной лекарственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной железы).

Агонисты гипоталамических нейропептидов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардиоваскулярной токсичности от применения эстрогенов.

Биологические средства и терапия рака

С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух десятилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной техники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухолеассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих антител в качестве самостоятельных лечебных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с aльфа-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные антитела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование генов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение высокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в минимальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль-некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биологические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направлением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммунного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интерлейкин-2 (ИЛ-2, Il-2) может использоваться в качестве средства, способного восстанавливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин-активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток-киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток позволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспериментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось получить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в терапии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта- Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения протозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфоцитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значительно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы

Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифмической величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опухоль при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новообразований количество опухолевых клеток 10¹² может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли - важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение

Масса первичной опухоли находится в прямой зависимости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жестким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее масса- важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе лечения.

Тест-доза и лучевое лечение

Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли может быть построена как функция дозы; чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани.Фракция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы облучения. Наклон экспоненциальной части кривой- средняя летальная доза- обычно обозначается "До" и является стандартным ориентиром. "До"- условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало гибели клеток любой биологической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток, До уничтожит только 63% из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу для того, чтобы дополнительно разрушить 37% оставшихся клеток, называется Д₃₇ и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2Гр (80—200рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37% от исходных 37, т. е. 13,7%, а после трех- 5,1% и т. д. На практике логарифмическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциальной линии Д₀=Д₃₇. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Д_q). Восстановление лучевых повреждений возможно в течение 2ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Д_q, Д₀ и Д₃₇ и механизмы репаративных процессов являются важнейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облучения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия

Химиотерапия впервые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство и облучение уже исчерпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может уменьшить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь небольшое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых клеток 10. Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как многие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных метастатических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных новообразований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено строгому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению 10³ опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 10¹⁰ до 10⁷ или с 10⁵ до 10². Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в качестве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эффективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химиопрепарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толерантности организма больного к действию препарата или при лечении новообразования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическому действию противоопухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно-чувствительными формами новообразований.