Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака (продолжение...)

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязывающих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соответствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости опухолевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной лекарственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной железы).

Агонисты гипоталамических нейропептидов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардиоваскулярной токсичности от применения эстрогенов.

Биологические средства и терапия рака

С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух десятилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной техники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухолеассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих антител в качестве самостоятельных лечебных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с aльфа-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные антитела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование генов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение высокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в минимальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль-некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биологические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направлением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммунного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интерлейкин-2 (ИЛ-2, Il-2) может использоваться в качестве средства, способного восстанавливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин-активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток-киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток позволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспериментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось получить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в терапии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта- Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения протозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфоцитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значительно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы

Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифмической величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опухоль при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новообразований количество опухолевых клеток 1012 может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли - важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение

Масса первичной опухоли находится в прямой зависимости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жестким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее масса- важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе лечения.

Тест-доза и лучевое лечение

Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли может быть построена как функция дозы; чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани.Фракция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы облучения. Наклон экспоненциальной части кривой- средняя летальная доза- обычно обозначается "До" и является стандартным ориентиром. "До"- условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало гибели клеток любой биологической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток, До уничтожит только 63% из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу для того, чтобы дополнительно разрушить 37% оставшихся клеток, называется Д37 и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2Гр (80—200рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37% от исходных 37, т. е. 13,7%, а после трех- 5,1% и т. д. На практике логарифмическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциальной линии Д037. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Дq). Восстановление лучевых повреждений возможно в течение 2ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Дq, Д0 и Д37 и механизмы репаративных процессов являются важнейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облучения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия

Химиотерапия впервые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство и облучение уже исчерпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может уменьшить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь небольшое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых клеток 10. Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как многие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных метастатических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных новообразований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено строгому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению 103 опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 1010 до 107 или с 105 до 102. Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в качестве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эффективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химиопрепарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толерантности организма больного к действию препарата или при лечении новообразования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическому действию противоопухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно-чувствительными формами новообразований.






Наиболее просматриваемые статьи: