Эритропоэз (продолжение...)

Гемоглобин в эритроцитах находится в растворенном состоянии. В случае гибели эритроцита и высвобождения гемоглобина из клетки он связывается в крови с гаптоглобином, представляющим собой гликопротеин сыворотки крови, что препятствует его прохождению через почечный фильтр и обеспечивает его сохранность в кровеносном русле. Таким образом, железо и глобин сохраняются в организме и создаются условия для расщепления гема до желчных пигментов. Образующийся при этом свободный билирубин циркулирует в крови в соединении с альбумином. Проходя через синусоиды печени, он освобождается от альбумина и захватывается гепатоцитом, связывается со специфическими белками и проникает в эндоплазматический ретикулум при помощи фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, соединяющего его с глюкуроновой кислотой с образованием связанного билирубина (моно- и диглюкуронида), который выводится с желчью.

При старении эритроцитов процесс их разрушения (эритродиерез) происходит преимущественно в синусоидах селезенки; при этом теряется часть специфических белков клеточной мембраны, снижается их деформируемость и осмотическая стойкость (в синусоидах селезенки концентрация глюкозы и холестерина снижена, в связи с чем образуется гипотонический раствор).

Эритропоэз совершается при участии витаминов: рибофлавина (В2), цианокобаламина (В12), пиридоксина (В6), фолиевой и аскорбиновой кислот. Рибофлавин катализирует процессы окисления, участвует в усвоении железа, стимулирует превращение цианкобаламина в активную форму (в связи с чем назначение цианокобаламина при дефиците рибофлавина усугубляет анемию). При арибофлавинозе развивается гипохромная анемия. Активация пиридоксина происходит при его внутриклеточном превращении в пиридоксальфосфат, который входит в состав ферментов (аминотрансфераз, декарбоксилаз), принимает участие в синтезе аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований и др. При дефиците пиридоксина развивается гипохромная анемия с анизопойкилоцитозом и микроцитозом эритроцитов, обусловленная нарушением синтеза а-аминолевулиновой кислоты и дефектом фермента гемсинтетазы, которые осуществляют связывание железа с протопорфирином в форме гема. Синтез протопорфирина в свою очередь контролируется пиридоксальфосфатом, который, кроме того, катализирует образование активной формы фолиевой кислоты и способствует абсорбции цианокобаламина в кишечнике. В тех случаях, когда лечение анемии цианокобаламином и рибофлавином неэффективно, может оказаться полезным лечение пиридоксином.

Фолиевая кислота участвует в синтезе предшественников ДНК и белков, поэтому при ее дефиците нарушается кроветворение во всех ростках, а при изолированном дефиците фолиевой кислоты развивается мегалобластная анемия, не поддающаяся лечению цианокобаламином, - эффект достигается при назначении фолиевой кислоты.

Ключевым ферментом биосинтеза фолиевой кислоты является дигидрофосфатредуктаза, действие которой блокируется такими фармакопрепаратами, как метотрексат и меркаптопурин, что лежит в основе терапии опухолевых процессов, с одной стороны, а с другой - может сопровождаться развитием фолиеводефицитной мегалобластной анемии.

Цианокобаламин активно участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований - предшественников нуклеиновых кислот и белков, способствует ускорению митотического цикла и одновременно увеличивает количество клеток, находящихся в цикле деления. Дефицит цианокобаламина, нарушая синтез ДНК, замедляет созревание клеток и приводит к мегалобластному типу кроветворения; при этом накапливается значительная часть клеток, находящихся в фазе G2 и удлиняется фаза S. Это нарушает нормальный цикл деления клеток, причем не только клеток крови, но и других органов.

Между обменом цианокобаламина и фолиевой кислотой существует взаимосвязь: при дефиците витамина В12 наблюдается недостаточная регенерация активных фолатов, что усугубляет нарушения пуринового и пиримидинового обмена. Активными производными цианокобаламина являются метилкобаламин, оксикобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин, причем оксикобаламин служит основным соединением для других форм витамина В12. Метилкобаламин осуществляет контроль за синхронизацией соединения фолиевой кислоты и кобаламина в процессах пролиферации, регулируя нормальное кроветворение. При действии оксикобаламина возможна только частичная коррекция эритропоэза. 5-дезоксиаденозилкобаламин вообще не принимает участия в кроветворении, участвуя в обмене жирных кислот, нормализуя процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Вместе с тем он эффективен в терапии фуникулярного миелоза, осложняющего течение В12-дефицитной анемии.

Аскорбиновая кислота играет важную роль в утилизации большинства других витаминов и железа. Одновременное назначение цианкобаламина и аскорбиновой кислоты при лечении препаратами железа помогает быстрее восстановить нормальное кроветворение. Неслучайно цинга, в основе которой лежит дефицит аскорбиновой кислоты, протекает нередко с мегалобластной анемией.

В состав гема входит, как известно, протопорфирин IX, а структурными единицами его являются глициновая и янтарная кислоты, которые вступают в реакции при участии фермента синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и кофермента пиридоксальфосфата. При этом образуется а-амино-ß-кетоадипиновая кислота - нестойкое соединение, легко отщепляющее АПК. Две молекулы АЛК образуют порфобилиноген (ПБГ), а 4 молекулы ПБГ - уропорфириноген, который в свою очередь превращается в протопорфириноген, а затем - в протопорфирин, обладающий способностью связываться с железом, кобальтом и никелем.

Биосинтез порфиринов происходит во всех клетках, но главным образом в эритрокариоцитах, причем образовавшийся в них протопорфирин IX используется для синтеза гема. Из порфиринов, синтезированных в печени гепатоцитами, образуются различные ферменты: цитохромы, каталазы, пероксидазы, а из порфиринов, синтезированных в мышцах, образуется миоглобин. Неиспользованные при синтезе конечных продуктов порфиринов промежуточные продукты выделяются с мочой и калом. Избыточное выделение порфиринов с мочой и калом при патологических процессах обусловлено их гиперпродукцией, снижением активности ферментов, участвующих в их утилизации, либо с нарушением элиминация порфиринов, но не с распадом миоглобина. С мочой выделяются преимущественно копропорфириноген (копропорфирин) и - в небольшом количестве - уропорфирин, причем АЛК и ПБГ появляются в моче при распаде эритрокариоцитов. С калом выделяются эндогенно образующиеся протопорфирин и копропорфирин, которые поступают из печени в желчь, а также экзогенные, являющиеся продуктом жизнедеятельности микрофлоры кишечника и связанные с расщеплением гема или синтезом порфиринов из простых веществ.

В эритроцитах содержится также свободный протопорфирин и небольшое количество уро- и копропорфирина. Только незрелые эритроциты способны синтезировать порфирины из янтарной кислоты и глицина, а гем - из железа и порфирина. При этом синтез гема зависит от содержания АЛК; при определенном уровне (концентрации) АЛК может либо стимулировать, либо подавлять синтез гема.

С нарушением синтеза порфиринов связаны некоторые наследственные и приобретенные анемии, в частности развивающиеся при интоксикации свинцом и дефиците витамина В6. Эти анемии характеризуются гипохромией эритроцитов, поскольку дефицит протопорфирина в эритроцитах приводит к нарушению усвоения железа и снижению синтеза гема. При этом неиспользованное железо накапливается в крови, различных органах и в цитоплазме незрелых эритроцитов. Это приводит к тому, что анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, протекают с повышенной концентрацией сывороточного железа и высоким насыщением трансферрина железом, а также с повышенным количеством сидеробластов соответственно в незрелых и зрелых клетках эритропоэза, содержащих в цитоплазме гранулы железа. Одновременно отмечаются отложение железа в различных органах и тканях, низкий цветовой показатель и гипохромия эритроцитов.

Зрелые (полноценные) эритроциты могут быть разрушены гемолитическими ядами или искусственным клапаном сердца, антиэритроцитарными антителами. Зрелый эритроцит сохраняет полноценность своей структуры и функции при сохранности клеточной мембраны, содержания в нем гема и глобина, нормального цикла развития, связанного с наличием цианокобаламина, фолиевой кислоты и рибофлавина, а также регуляторов эритропоэза - эритропоэтина, цитокинов, взаимодействия с иммунными структурами организма.

Таким образом, развитие анемии может быть обусловлено: нарушением структуры мембранных белков эритроцитов и глобина, приводящим к более быстрому разрушению эритроцитов; дефицитом компонентов, необходимых для образования гема, прежде всего железа, при этом развивается железодефицитная анемия; дефицитом протопорфирина, что приводит к развитию сидероахрестической анемии; дефицитом витаминов, участвующих в клеточном делении (цианокобаламина, фолиевой кислоты), которое приводит к мегалобластной анемии; нарушением системной регуляции эритропоэза при эндокринной и иммунной патологии; наконец, эритроциты могут разрушаться при воздействии механических и химических факторов.






Наиболее просматриваемые статьи: