Значимость артериальной гипертензии как фактора сердечно-сосудистой патологии, механизмы ее проатерогенного действия.

В соответствии с данными статистики, в настоящее время в мире насчитывается более 1 млрд лиц с артериальной гипертензией (АГ), и предполагают, что эта цифра возрастет до 1,5 млрд в 2025 г. Примерно в 90-95 % случаях гипертензия среди взрослого населения рассматривается как эссенциальная. Хроническая гипертензия является одной из важнейших причин развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности и сосудистых аневризм, наряду с хронической почечной недостаточностью. Если АД превышает нормальное значение на 50 %, то, в отсутствие лечения, продолжительность жизни сокращается до нескольких лет.

Хотя на клиническом уровне картина эссенциальной гипертензии представляется достаточно однородной, причины ее развития и патогенез гетерогенны и включают сочетание различных генетических, биохимических и физиологических механизмов, которые до настоящего времени изучены далеко не полно [18]. Поэтому проблема патогенеза гипертонической болезни (ГБ) всегда была приоритетной в терапии и кардиологии и сохраняет свою приоритетность в настоящее время. Не вызывает сомнений, что АГ является одним из важнейших факторов развития сердечно-сосудистой патологии. Однако до настоящего времени остается нерешенным вопрос о том, в какой степени этот эффект связан непосредственно с повышенным артериальным давлением (АД), а в какой он является следствием действия факторов, лежащих в основе патогенеза АГ.

Результаты многих исследований и двух крупных метаанализов свидетельствуют о том, что значимость АГ как фактора риска развития ИБС определяется уровнем АД, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД). В крупной когорте обследованных на протяжении 12 лет наблюдения отмечена четкая связь смертности от ИБС, инсульта и поражения почек с уровнем АД [10, 87]. При 10-летнем наблюдении частота летального исхода от ИБС при уровне САД между 140 и 159 мм рт. ст. была в 2,45 раза выше, чем при САД менее 120 мм рт. ст., а при величинах ДАД между 90 и 99 мм рт. ст. частота летальных исходов возрастала в 1,84 раза. Суммарно среди лиц в верхнем дециле САД (выше 151 мм рт. ст.) риск кардиальной летальности был в 3,8 раза выше, чем среди лиц в нижнем дециле (ниже 112 мм рт. ст.). Для ДАД это отношение равнялось 2,9 при сопоставлении частоты летальных исходов от ИБС в верхнем (выше 98 мм рт. ст.) и нижнем (менее 71 мм рт. ст.) дециле. При этом не было отмечено порогового значения, при котором САД и ДАД влияли на риск летального исхода, и он возрастал в каждом последовательном дециле относительно нижнего [57].

Длительное время считалось, что основным достоверным предиктором сердечно-сосудистого риска является ДАД, затем начали уделять серьезное внимание САД. Однако в ряде исследований, проведенных в последние годы, показано, что зависимость между АГ и возрастанием сердечно-сосудистого риска не имеет достоверного характера [15]. В эпидемиологических про- и ретроспективных исследованиях, в частности в исследовании CAF, установлено, что сердечно-сосудистый риск определяется не столько наличием АГ, как возрастанием пульсового давления, прежде всего центрального, и, особенно, в пожилом возрасте. О величине центрального пульсового давления косвенно судят по давлению в сонной артерии, и этот показатель четко коррелирует с риском сердечно-сосудистой патологии и кардиальной смерти, тогда как периферическое АД не демонстрирует подобной зависимости [78].

Результаты ряда клинических наблюдений свидетельствуют о том, что в условиях гипертензии основным независимым предиктором и фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии является пульсовое давление [42, 46, 53, 65, 67], и только его величина коррелирует с тяжестью течения ИБС и частотой летальных исходов [19].

В условиях in vitro показано, что частота пульсации и величина пульсового давления оказывают выраженное влияние на миграцию аортальных гладкомышечных клеток (ГМК). Высокое пульсовое давление (180/100 мм рт. ст.) по сравнению с высоким статическим (180 мм рт. ст.) и увеличенная частота пульсаций (120 по сравнению с 40 в 1 мин) сопровождались достоверным возрастанием концентрации свободного кальция в ГМК и соответствующим усилением их миграционной активности. Эти эффекты значительно ослаблялись не только блокаторами кальциевых каналов, но и блокаторами AT-R1, что свидетельствует об участии ангиотензина II (А II) в их развитии [68].

Зависимость между центральным пульсовым давлением и риском развития конечных кардиальных точек подтверждена также в исследовании, которое продолжалось 4,5 года и в которое были включены 1109 пациентов. Центральное давление измерялось прямым методом во время проведения коронароангиографии. Развитие конечных точек за период наблюдения установлено в 22,2 % случаев в тесной корреляции с величиной центрального пульсового давления, тогда как центральное среднее давление и периферическое АД не коррелировали с риском их развития [29].

Широко используемым показателем центрального пульсового давления является индекс пульсации, который рассчитывается как частное от деления пульсового давления на среднее АД. В отличие от САД, ДАД и пульсового давления, индекс пульсации не коррелирует со средним давлением, и при том же среднем АД индекс пульсации значительно больше в восходящей аорте, сонных и венечных артериях и прямо соотносится с частотой кардиальных явлений. Показано, что у лиц с АГ риск развития конечных точек достоверно не отличался у лиц в крайних квартилях распределения среднего АД, но был значительно повышен у лиц в 3-м и 4-м квартилях индекса пульсации по сравнению с 1-м [64].

При наблюдении 3337 испытуемых в возрасте старше 65 лет на протяжении 43,4 мес отмечено 128 случаев развития ИБС. Возрастание систоло-диастолического растяжения сонной артерии достоверно коррелировало с риском ИБС, и отношение значения данного показателя в 3-м квартиле к 1-му составило 1,8. Учет различных составляющих, таких как возраст, частота сокращений сердца (ЧСС), пульсовое давление и индекс массы тела (ИMT) сонной артерии не оказывал влияния на эту зависимость. Пульсовое давление в плечевой и сонной артериях также независимо коррелировало с риском ИБС. На этом основании было сделано заключение, что у пожилых лиц степень растяжения сонной артерии является независимым предиктором ИБС. Общепризнано, что основным патологическим следствием повышенного АД является атеросклеротическое поражение сосудистой системы, приводящее к развитию инсульта, ИМ, нефросклероза, внезапной смерти. По данным Фремингемского исследования, возрастание САД и ДАД сочетается с повышением риска развития тяжелых коронарных явлений и летального исхода от ИБС. Статистичеcки подтверждено, что АГ, наряду с ГХЕ, курением, возрастом и мужским полом являются важнейшими факторами риска развития коронарного атеросклероза. Резкое его возрастание отмечено при повышении ДАД свыше 104 мм рт. ст. и САД выше 160 мм рт. ст. Это позволило рассматривать АГ как причинный фактор в атерогенезе.

В противоположность этому, другие исследователи продолжают рассматривать повышенное АД как показатель и следствие сосудистого поражения, и чем оно более выражено, тем выше уровень АД [24]. Необходимо также учитывать, что повышенное АД и гипертрофия миокарда могут приводить к развитию выраженной коронарной недостаточности на фоне даже умеренного атеросклеротического поражения венечных сосудов, не имеющего самостоятельного клинического значения.

Установлено, что не только АГ, но и возрастание АД до верхнего уровня нормы сопровождается достоверным возрастанием риска развития сердечно-сосудистой патологии. В исследовании 5494 жителей Японии в возрасте 30 - 79 лет без ИБС в исходном состоянии наличие нормального высокого АД, АГ 1-й и 2-й степени отмечено соответственно у 10, 18 и 20 % мужчин, у 8,8; 15,6 и 16 % женщин. По сравнению с группой оптимального АД риск развития сердечно-сосудистой патологии и инсульта для лиц с нормальным, нормально-высоким АД, АГ 1-й и 2-й степени составил 2,04; 2,46; 2,62 и 3,95 для мужчин, 1,12; 1,54; 1,35 и 2,86 для женщин. В целом, риск развития сердечно-сосудистой патологии для лиц с нормально-высоким АД и АГ составил 12,2 и 35,3 % у мужчин, 7,1 и 23,4 % у женщин.

В связи с этим в руководстве Joint National Committee 7 (США) введено понятие "предгипертензии", куда относятся случаи с САД в пределах 120-139 мм рт. ст., ДАД - 80-89 мм рт. ст. [9], и лица с ее наличием характеризуются трехкратным возрастанием риска развития ГБ и ИБС по сравнению с лицами с нормотензией. В Европейском руководстве и Руководстве Японского общества по гипертензии популяция подразделяется на две группы: лица с САД в пределах 120-129 мм рт. ст. и ДАД между 80 и 89 мм рт. ст. классифицируются как нормальные, с САД в пределах 130-139 мм рт. ст. и ДАД между 85 и 89 мм рт. ст. - как "высокие нормальные" [44]. Установлено, что масса ЛЖ имела тенденцию к возрастанию, а систолическое циркуляторное укорочение прогрессивно уменьшалось во всех исследованных сегментах сердца от 17 в норме до 15 % при прегипертензии и до 13,6 % - при вновь диагностированной АГ [34]. При этом уменьшение миокардиального напряжения сочетались с возрастанием массы эпикардиальной и висцеральной жировой ткани, выраженности инсулинорезистентности (ИР) и плазменного содержания триглицеридов (ТГ), независимо от возраста и уровня АД. Эти данные свидетельствуют о том, что уже на ранних стадиях АГ нарушается регионарная функция миокарда в сочетании с ИР, дислипидемией, эктопическим накоплением жировой ткани [70].

Связь между нормально-высоким АД и повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии отмечена уже в Framingham Heart Study [71]. При базальном исследовании все лица подразделялись на 5 категорий по уровню АД соответственно критериям ESH-ESC 2007: оптимальный уровень (САД <120 мм рт. ст. и ДАД <80 мм рт. ст.), нормальный (САД 120-129 мм рт. ст. или ДАД 80-84 мм рт. ст.), высокий нормальный (САД 130-139 мм рт. ст. или ДАД 85-89 мм рт. ст.), гипертензия 1-й степени (САД 140-159 мм рт. ст. или ДАД 90-99 мм рт. ст.), АГ 2-й степени (САД l 160 мм рт. ст. или ДАД l 100 мм рт. ст.). Случаи сердечно-сосудистой патологии отмечались в 20,5 и 8,4 % случаев, соответственно у мужчин и женщин, в предгипертензивной стадии. Эти данные позволяют рассматривать уровень АД, соответствующий высокому нормальному, как фактор риска развития ИБС.

Полагают, что в основе зависимости между АГ и возрастанием сердечно-сосудистого риска лежит ускоренное развитие атеросклероза, прежде всего в венечных и церебральных артериях. Показано, что кардиоваскулярные последствия атеросклероза, включая ИБС, инсульт, периферическое сосудистое поражение, у лиц с ГБ развиваются в 2-3 раза чаще, чем у нормотензивных лиц. Хотя риск развития инсульта значительно выше, но в количественном отношении ИБС и, в частности, ИМ рассматриваются как наиболее общее следствие АГ.

В то же время, сейчас уже не вызывает сомнений, что значительное возрастание риска развития различных проявлений сердечно-сосудистой патологии характерно не так для АГ, как для ее сочетания с другими факторами риска, обозначаемого как "синдром инсулинорезистентности" или "метаболический синдром". В настоящее время прямая связь между АД и инсулинорезистентностью у лиц с ГБ и значимость инсулинорезистентности как фактора сердечно-сосудистого риска установлена уже в значительном количестве экспериментальных и клинических работ [23]. В исследовании 3298 лиц без предшествовавшей цереброваскулярной патологии наличие метаболического синдрома сочеталось с возрастанием риска развития инсульта на протяжении 6,4 года наблюдения на 50 %, а успешное лечение синдрома приводило к уменьшению частоты инсульта в среднем на 19 %, у женщин - на 30 % [5]. В других исследованиях наличие метаболического синдрома сочеталось с двукратным возрастанием риска развития инсульта, и не только АГ, но каждый из компонентов синдрома имел примерно равное значение в возрастании риска [27, 61]. При наличии всех 5 компонентов синдрома риск развития инсульта достигал 5,0, и в этом сочетании наибольшее значение имели гипергликемия и гипертензия [14].

О четкой прямой связи между наличием АГ и метаболическими нарушениями, соответствующими критериям метаболического синдрома, свидетельствуют результаты исследования, проведенного с участием 258 женщин с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ в среднем 33,4 кг/м2). При скрининге у 35,7 % исследованных была обнаружена АГ, метаболический синдром установлен у 32,2 %, и его распространенность возрастала в каждом последующем тертиле как САД (10,5; 15,1; 58,1 %), так и ДАД (9,3 %; 23,3 %; 54,7 %), а количество компонентов синдрома было наибольшим в 3-м тертиле по сравнению с 1-м и 2-м тертилями [20].

Оказалось, что гипергликемия и другие метаболические нарушения, сопровождающие ИР, имеют самостоятельное значение в развитии инсульта. Установлено, что при сочетании АГ и выраженной гипертрофии миокарда с ИР частота сердечно-сосудистой патологии уменьшилась на 24 %, а инсульта - на 21 % только у пациентов, находившихся на лечении блокаторами AT1-R, но не b-адреноблокаторами, несмотря на равный антигипертензивный эффект. Дополнительное применение статинов приводило к дальнейшему уменьшению сердечно-сосудистого риска на 22 %, риска развития инсульта - на 24 %. В трех проспективных исследованиях показано возрастание частоты инсульта у лиц с метаболическим синдромом при уровне общего ХС, превышающим 240 - 270 мг/дл, а в исследовании, включившем 352 033 испытуемых, частота ишемического инсульта возрастала на 25 % на каждые 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) повышения уровня общего ХС. Напротив, низкий уровень ХС ЛПВП (менее 30-35 мг/дл) сочетался с возрастанием риска развития инсульта, а увеличение содержания ХС ЛПВП на каждые 1 ммоль/л приводило к уменьшению риска возникновения инсульта у лиц обоих полов на 5 % [22]. В то же время, у лиц с развившимся инсультом содержание ХС в сыворотке обратно и почти линейно коррелировало с тяжестью его течения, и возрастание содержания ХС на 1 ммоль/л закономерно сочеталось с уменьшением риска летального исхода до 0,89 [52].

Для определения распространенности нарушенного гомеостаза глюкозы у гипертензивных лиц в общей популяции исследовали 1106 пациентов с ГБ в возрасте 45-70 лет без установленного диагноза СД или ИБС. У 44 % исследованных была избыточная масса тела, у 42 % - ожирение. При проведении глюкозотолерантного теста нарушенный гомеостаз глюкозы у пациентов с АГ в целом был установлен в 41 % случаев, из них СД 2-го типа - в 6 % случаев, нарушенная толерантность к глюкозе - в 20 %, нарушенное содержание глюкозы в крови натощак - в 15 %. 67 % лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе имели нормальный ее уровень в крови (менее 6,0 ммоль/л), а 40 % - уровень ниже 5,6 ммоль/л. У 22 % уровень глюкозы натощак был менее 5,0 ммоль/л, но у 15 % из них отмечено снижение чувствительности к инсулину [43]. Еще более высокая распространенность нарушенной толерантности к глюкозе (около 51 %) характерна для нелеченой гипертензии [35].

В 2005 г. группа экспертов (Hypertension Writing Group, HWG) рассмотрела новое определение гипертензии, в котором предусматривается учет гипертензии в контексте с другими факторами сердечно-сосудистого риска, в котором она обычно развивается. В частности, это определение предусматривает наличие взаимозависимости между этими факторами и то, что гипертензия может быть как причиной, так и следствием прогрессирования нарушений, которые запускаются этим сочетанием факторов риска [21]. Это определение также предусматривает, что поражение органов-мишеней, приводящее к сердечно-сосудистой патологии и заболеваниям почек, может возникать при более низком уровне АД, чем тот, который рассматривается как порог гипертензии [44].

В данном определении указывается, что гипертензия является "прогрессирующим кардиоваскулярным синдромом, возникающим в результате действия комплекса взаимосвязанных причин". Более того, "ранние маркеры синдрома присутствуют еще до того, как отмечается повышенное давление крови, поэтому гипертензия не может устанавливаться только по наличию повышения давления сверх какой-то пороговой величины". Это означает, что пациент может рассматриваться как гипертензивный, независимо от уровня АД, в частности, при транзиторных повышениях АД, но при наличии дополнительно хотя бы одного кардиоваскулярного фактора риска [9]. Разработана схема оценки степени АГ и риска ее развития в зависимости от наличия сопутствующих факторов [77].

Несмотря на то, что в настоящее время порогом АГ считается давление крови, превышающее 140/90 мм рт. ст. (130/80 мм рт. ст. для лиц с СД 2-го типа), в ряде исследований показан эффект терапии, начинающейся при более низком давлении, но при наличии других факторов риска [50, 82], при которых сердечно-сосудистый риск может возрастать практически в 20 раз при том же уровне АД [47]. В то же время, в отсутствие дополнительных факторов риска лечение пациентов при предгипертензивном уровне давления (между 120/80 и 139/89 мм рт. ст.) не сочетается с уменьшением частоты летальных исходов на протяжении 12,8 года наблюдения [44].

Таким образом, после многих лет уверенности, что основной задачей антигипертензивной терапии является снижение АД, в настоящее время эта точка зрения существенно поколеблена. Уровень АД не может рассматриваться как единственный или основной ориентир в лечении больных с ГБ, которое должно быть направлено на совокупность механизмов прогрессирования заболевания, определяемую как абсолютный риск.

В ряде исследований показано, что в странах Азии риск развития ИБС определяется сочетанием ряда факторов, основными из которых являются высокий уровень ТГ, низкий уровень ХС ЛПВП и АГ, тогда как факторами риска развития ишемического инсульта являются сниженное содержание ХС ЛПВП, гипергликемия и гипертензия. В Японии частота развития ишемического инсульта у лиц с метаболическим синдромом в 2-3 раза выше, чем ИБС, при наличии 4 и более компонентов метаболического синдрома риск развития ИБС достигает 4, ишемического инсульта - 8. Даже при наличии 1-2 метаболических факторов риск развития ишемического инсульта повышен 4-6 раз, и у 65-80 % этих лиц была АГ [26]. Кроме того, результаты ряда исследований свидетельствуют о выраженном защитном эффекте антигипертензивной терапии даже в отсутствие существенного снижения АД. Так, в исследовании RENAAL у 1513 гипертензивных пациентов применение лозартана оказывало выраженное протективное действие при минимальном влиянии на AД. В то же время, применение агрессивной антигипертензивной терапии позволяет в значительно большей степени уменьшить риск развития конечных кардиальных точек. Так в исследовании ABCD в группе интенсивной терапии удалось добиться стабилизации АД на уровне 132/78 мм рт. ст., в группе умеренного контроля - на уровне 138/86 мм рт. ст., общая смертность на протяжении 5 лет наблюдения составила соответственно 5,5 и 10,7 %. Однако эффективность лечения значительно зависела от класса применяемых антигипертензивных препаратов, и риск развития ИМ был вдвое ниже при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), чем блокаторов кальциевых каналов при равной антигипертензивной эффективности [73].

Зависимость атеросклероза от АД подтверждается тем, что атеросклеротическое поражение характерно только для сосудов с высоким давлением крови, хотя практически все сосудистое русло в равной степени находится под действием атерогенных липидов крови. Для течения ИБС в условиях АГ характерно бессимптомное развитие ИМ, которое отмечается у 35 % мужчин с АГ и 45 % женщин с АГ. Эта особенность сохраняется и после учета наличия СД, гипертрофии ЛЖ и характера антигипертензивной терапии. Полагают, что этот эффект является следствием нейропатии, которая возникает в результате нарушений углеводного обмена, сопровождающих развитие АГ.

В то же время, нельзя исключить из числа возможных причин ишемии миокарда, помимо коронарного атеросклероза, и гипертрофию миокарда. Кроме того, возможно, что атеросклероз является первичным, а гипертензия развивается как его следствие. Наконец, атеросклероз и АГ могут иметь общие патогенетические факторы и потому могут оказывать взаимное влияние.

Поэтому значимость АГ как фактора, прямо стимулирующего атеросклеротическое поражение сосудистой системы, до настоящего времени остается противоречивой. В соответствии с эпидемиологическими данными, отсутствует корреляционная зависимость между повышением АД и атеросклеротическим поражением венечных артерий, морфологические исследования также выявили только слабую связь между АГ и коронарным атеросклерозом. Более того, показано также возрастание просвета крупных венечных артерий у лиц с тяжелой АГ, погибших от сердечной недостаточности. Кроме того, эффективная антигипертензивная терапия существенно уменьшает риск летального исхода от инсульта и сердечной недостаточности, но не оказывает существенного влияния на смертность от ИБС. Эта неопределенность данных относительно влияния антигипертензивной терапии на риск развития ИМ ставит под сомнение проатерогенную значимость повышенного АД, хотя на этапе начальных проявлений риск развития ИБС значительно увеличен у лиц с АГ пропорционально ее выраженности.

Анализ результатов большого числа исследований показал, что при нелеченой АГ от 50 до 65 % лиц умирают от застойной сердечной недостаточности и только 10-12 % - от ИБС. Напротив, проведение эффективной антигипертензивной терапии позволяет значительно уменьшить риск развития осложнений повышенного АД, прежде всего - застойной сердечной недостаточности, тогда как риск летального исхода от ИБС значительно возрастает, и ИМ является в этих случаях основной причиной летального исхода (от 40 до 42 %). Возможно, это связано с тем, что у подобных больных возрастает продолжительность жизни и развития ИБС, независимо от давления крови.

Данные секционных исследований свидетельствуют, что атеросклеротическое сосудистое поражение чаще выявляется у лиц с ГБ, но при этом отсутствует зависимость между тяжестью АГ и выраженностью атеросклероза. Более того, у большинства пациентов, погибших от сердечной недостаточности в результате АГ, венечные сосуды на аутопсии не имели признаков поражения и характеризовались увеличенным просветом. Отсутствие прямой зависимости между уровнем АД и риском развития атеросклероза отчетливо проявляется также у лиц с почечной гипертензией, у которых значительно реже обнаруживалось поражение венечных артерий, чем у лиц с эссенциальной гипертензией.

В одном из исследований при длительном наблюдении 458 пациентов были констатированы 212 летальных исходов, и у лиц, которые умерли от ИМ, прижизненно было более низкое АД, чем у лиц, умерших от уремии, инсульта или застойной сердечной недостаточности. Показано также наличие сильной прямой зависимости величины АД с риском развития застойной сердечной недостаточности, но не ИБС. В этих исследованиях ИБС была причиной смерти не более чем у 20 % гипертензивных пациентов. Результаты плацебо-контролированных исследований также свидетельствуют о том, что антигипертензивная терапия у лиц с мягкой АГ приводила к умеренному, но статистически достоверному снижению риска развития инсульта, но не отражалась на риске развития ИБС. В качестве объяснения предлагалось соображение, что терапия, основанная на применении b-адреноблокаторов и диуретиков, сопровождалась отрицательным действием на спектр липопротеинов крови, которое нивелировало положительный эффект снижения АД.

АГ часто развивается в сочетании с различными проатерогенными механизмами, и многие алиментарные факторы, влияющие на липидный состав крови, оказывают гипертензивное действие. К ним относятся, прежде всего, избыток калорийности пищи, большое количество насыщенных жиров, низкое содержание в пище кальция и магния. В соответствии с данными Фремингемского исследования, высокая ЧСС, повышенный гематокрит, гипергликемия и, особенно, ожирение влияют на частоту развития АГ, и эти факторы имеют также прямое отношение к атерогенезу. Для ожирения характерна гиперинсулинемия, сопровождающаяся усиленной реабсорбцией натрия в дистальних канальцах почек, а вмешательства, устраняющие ИР, способствуют снижению АД. Другие факторы атерогенеза - возрастание гематокрита и фибриногена даже в пределах нормальних значений, сочетаются с трехкратным возрастанием риска развития АГ, а также ИБС и инсульта. Ожирение в настоящее время приобрело значимость одного из ведущих факторов развития АГ. Показано, что в диапазоне ИМТ от 16 до 35 кг/м2 САД и ДАД возрастают практически линейно. Даже умеренная прибавка в весе сопровождается возрастанием АД, а потеря веса уменьшает риск развития АГ у лиц с избыточной массой тела [31, 48, 60]. Наличие гипертензии особенно характерно для висцерального ожирения и проявляется уменьшением содержания в плазме адипонектина, пропорционально как висцеральному ожирению, так и риску развития АГ [11].

Артериальная гипертензия и риск развития инсульта

Результаты большого количества клинических наблюдений свидетельствуют о том, что инсульт является наиболее частым осложнением АГ, достижение эффективного контроля АД сочетается с линейным уменьшением риска развития инсульта, преимущественно у женщин. В одном из популяционных исследований риск развития ишемического инсульта у лиц с выраженной АГ (САД более 160, ДАД - 95 мм рт. ст.) был увеличен в 4 раза. При проведении Фремингемского исследования на протяжении 24 лет наблюдения отмечено 345 случаев инсульта, и 60 % из них ишемического. Риск развития последнего положительно коррелировал с уровнем АД, и при этом не отмечено наличие пороговой величины давления. При АД, повышенном до уровня 160/95 мм рт. ст. и выше, риск развития ишемического инсульта составил 2,7 для мужчин и 2,4 - для женщин после учета возраста, уровня ХС, курения, наличия гипертрофии ЛЖ и нарушенной толерантности к глюкозе. С риском развития ишемического инсульта более тесно коррелировало САД, чем ДАД, пульсовое или среднее АД. У лиц с изолированной систолической АГ риск развития ишемического инсульта был увеличен вдвое. В то же время, стабильное уменьшение ДАД на 5, 7 и 10 мм рт. ст. сочеталось с уменьшением риска развития ишемического инсульта на 34, 46 и 56 % соответственно. АГ являлась также предиктором развития геморрагического инсульта, установлено наличие связи между АГ, развитием и разрывом интракраниальных сосудистых аневризм.

Ишемический инсульт является основным исходом прогрессирования атеросклеротического поражения сонных, позвоночных и церебральных сосудов. Эффективная антигипертензивная терапия оказывает только умеренное влияние на риск развития ИМ, снижая его в среднем на 14 %, и в отличие от этого, резко уменьшает риск развития инсульта даже у пожилых лиц с длительным анамнезом АГ.

Поражение мелких пенетрирующих церебральных артерий у пациентов с АГ определяется термином "липогиалиноз" и характеризуется нарушением нормальной структуры стенки, отложением гиалина в интиме, инфильтрацией макрофагами и пенистыми клетками. Эти изменения рассматривают как эквивалент атеросклеротической бляшки, обнаруживаемой в артериях большого калибра [54].

Хотя зависимость между АГ и величиной интегрального сердечно-сосудистого риска имеет сложный характер, у лиц с АГ без ИБС показано наличие отчетливой связи между уровнем АД и риском развития инсульта [1, 41]. В проспективном исследовании 49 582 лиц в возрасте 25-74 лет без цереброваскулярной патологии и ИБС в исходном состоянии в течение 19 лет отмечено 2978 случаев инсульта, из которых 924 были фатальными. Риск развития инсульта составил 1,35 для лиц с изолированной умеренной АГ (АД до 150/95 мм рт. ст.), 1,98 - для лиц с АД, превышающим 160/95 мм рт. ст., или находящихся на антигипертензивной терапии, 2,54 - для лиц с изолированным СД 2-го типа, 3,51 - для лиц с сочетанием СД и умеренной АГ, 4,50 - для лиц с СД и тяжелой АГ. Дополнительный учет ИМТ, ХС, курения, потребления алкоголя и физической активности существенно не отражался на этой зависимости. Эти данные позволили заключить, что АГ и СД 2-го типа независимо повышают риск развития инсульта, а их сочетание сопровождается резким возрастанием этого риска. В то же время, значительная часть риска развития инсульта, который приписывается АГ, связана с сопутствующим СД [25].

При исследовании 22 576 гипертензивных пациентов было показано, что у данной категории пациентов инсульт является важнейшим осложнением, сопряженным с возрастанием летальности. Эффективный контроль АД снижал риск развития инсульта, но не устранял его. Несмотря на то, что более чем у 70 % всех пациентов АД удерживалось на уровне ниже 140/90 мм рт. ст., в 377 случаях развился инсульт, из них в 28 % он был фатальным. Среди лиц с инсультом добиться эффективного контроля АД удалось в 46,5 % случаев, без - в 69,4 %; риск развития инсульта у лиц с САД менее 140 мм рт. ст. составил 1,1 %, выше этого уровня - 2,9 %, среди лиц с ДАД менее 90 мм рт. ст. риск составил 1,5 %, выше - 3,7 % [12].

Инсульт является ведущей причиной смерти в западных странах, и в большинстве случаев он развивается как острое осложнение атеросклеротической бляшки в сонных артериях. Хотя в прошлом ГХЕ не рассматривалась как детерминанта цереброваскулярной патологии, исследования последних лет свидетельствуют о тесной связи между уровнем ХС в сыворотке, каротидным атеросклерозом и инсультом [22].

Риск развития атеросклероза сонных артерий включает традиционные факторы, но существенную роль играет также АГ. В то же время, как показано недавно, характер повреждения сонных артерий, возникающих при воздействии ГХЕ и АГ, значительно отличается [2]. При АГ изменения имеют характер адаптивного ремоделирования, тогда как для развития проатерогенных необходимо наличие традиционных нарушений обмена липидов [66]. Утолщение стенки сонной артерии при возрастании внутрисосудистого давления приводит к развитию в ней прогрессирующей ишемии, активирует компенсаторную реваскуляризацию в системе vasa vasorum через образование фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1a), с последующим усилением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Этому способствует также активация воспаления в стенке артерии, инициируемая гипертензией и ГХЕ. Несмотря на компенсаторную направленность, неоангиогенез способствует прогрессированию бляшки, повышает ее нестабильность.

Показано, что как ГХЕ, так и АГ повышают сосудистый и системный оксидантный стресс, нарушение функции эндотелия. Однако АГ, в отличие от ГХЕ, сочетается также с возрастанием сосудистого фиброза, утолщением интимы, тогда как только ГХЕ сочеталась с возрастанием плотности vasa vasorum. ГХЕ посредством неоваскуляризации сосудистой стенки создает наиболее благоприятные условия для роста и развития атеросклеротической бляшки и, в отличие от АГ, сочетается с нестабильным ее фенотипом. Эти данные означают, что АГ и ГХЕ могут оказывать аддитивный эффект в отношении развития атеросклеротического поражения [72].

В 10-летнее исследование, проведенное в Китае, были включены 212 тыс. лиц в возрасте от 40 до 79 лет без установленной ИБС. Средняя величина САД составила 124 мм рт. ст., ИМТ - 21,7 кг/м2. На протяжении 10 лет наблюдения отмечено 5766 случаев летального исхода от инсульта, риск развития которого находился в строгой прямой зависимости с ИМТ и САД. САД, повышенное в исходном состоянии на 3 мм рт. ст., сочеталось с возрастанием риска летального исхода от инсульта на 5,6 %. При этом САД находилось в строгой зависимости со смертностью от инсульта во всем исследованном диапазоне давления (от 100 до 180 мм рт. ст.). В то же время, связь между ИМТ и летальностью от инсульта не имела линейного характера, и риск возрастал существенно только при наличии избыточной массы тела и ИМТ, превышающем 25 кг/м2. Однако примерно у 90 % мужчин ИМТ был ниже 25 кг/м2, и в этом диапазоне масса тела не сочеталась с возрастанием риска летального исхода, несмотря на то, что связь между ИМТ и САД прослеживалась в диапазоне ИМТ до менее 18 кг/м2. Связь между ИМТ и летальностью от инсульта была аналогичной как для его ишемической, так и геморрагической формы [82].

В исследованиях, проведенных в странах Западной Европы, показано, что ГХЕ является независимым фактором риска цереброваскулярных явлений, однако эта зависимость гораздо слабее выражена, чем зависимость между ГХЕ и ИБС. Напротив, в японской популяции зависимость между содержанием липидов в крови и цереброваскулярной патологией практически отсутствует, и не отмечено никакой связи между уровнем ХС, ТГ и частотой инсульта, как в общем, так и ишемического [45, 51, 69].

Развитию церебральных явлений предшествует разрушение бляшки, в основе которой лежат те же механизмы, которые приводит к развитию ИМ при разрушении бляшки в венечных артериях. Атеросклероз сонных артерий отражает наличие общего атеросклероза, и состав бляшки в сонных артериях отражает возможную нестабильность в целом. В исследовании, проведенном с участием 214 пациентов, находящихся в 15-м персантиле максимальной толщины медии/интимы одной из сонных артерий, установлено, что наличие липидного ядра отмечается в 71 % случаев в бляшках сонных артерий, размером не менее 1,5 мм. После учета возраста, пола, этничности, диабета, курения, содержания СРП наличие липидного ядра у пациентов, находящихся в среднем и верхнем тертилях содержания в крови общего ХС, было отмечено соответственно в 2,76 и в 4,63 раза чаще, чем при содержании ХС в нижнем тертиле. Никакие другие факторы риска не сочетались с наличием липидного ядра. Данные означают, что высокое содержание ХС в крови в такой же степени связано с развитием атеросклеротической бляшки повышением ее нестабильности и склонности к разрушению в сонных артериях, как и в венечных [75].

В то же время, влияние АГ на развитие атеросклеротического поражения сонных артерий и скорость его прогрессирования существенно модулируется содержанием липидов в плазме крови. Более 70 % случаев АГ, по данным Фремингемского исследования, возникают как следствие ожирения и системного нарушения обмена липидов, а уменьшение массы тела сочетается с восстановлением нормального уровня АД [79]. Многие антигипертензивные препараты, включая широко используемые тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы, оказывают отрицательное влияние на липидный профиль сыворотки. Поэтому, несмотря на выраженное антигипертензивное действие они не уменьшают, а, по данным ряда исследований, даже повышают сердечно-сосудистый риск.

Связь между артериальной гипертензией и факторами атерогенеза

Одним из важнейших факторов, определяющих значимость АГ как фактора атерогенеза, является достаточно закономерное ее сочетание с ИР и сопутствующими нарушениями метаболизма липидов и липопротеинов. У пациентов с АГ закономерно обнаруживается значительно сниженная толерантность к глюкозе и липидам, и у большинства пациентов с АГ устанавливается более выраженная гиперинсулинемия при пероральной углеводной нагрузке, независимо от выраженности и длительности АГ.

Установлено, что АГ характеризуется тенденцией к сочетанию с другими факторами риска, и примерно половина всех лиц с АГ имеют ИР [56, 57]. Результаты многих клинических наблюдений свидетельствуют о связи между АД и содержанием инсулина в плазме, а у потомков лиц с АГ гиперинсулинемия часто устанавливается еще до развития АГ. В то же время, у недиабетических потомков пациентов с СД часто обнаруживается как АГ, так и гиперинсулинемия.

Связь между уровнем АД чувствительностью к инсулину отчетливо прослеживалась в исследовании 1200 здоровых испытуемых, у которых уровень инсулина в крови был достоверным предиктором развития АГ в течение 8 лет наблюдения. Помимо этого, гиперинсулинемия была прогностическим фактором развития гипертензии не только у лиц с ожирением, но и у лиц с отсутствием избыточной массы тела. В целом, гиперинсулинемия часто обнаруживается у пациентов со стабильной эссенциальной гипертензией как в сочетании с нарушениями обмена липидов, так и без них, а также у лиц с нормальным АД и повышенным риском развития АГ.

В общей популяции обнаруживается также тесная связь между массой тела и АД, как у мужчин, так и у женщин. По статистическим данным, среднее АД повышается примерно на 0,2 мм рт. ст. на каждый килограмм избыточной массы тела. Развитие АГ при ожирении имеет выраженные гемодинамические особенности, и если у лиц без избыточной массы тела ведущим механизмом повышения АД является возрастание сосудистого сопротивления, то у лиц с ожирением основным фактором АГ является возрастание сердечного выброса.

Установлено, что от 60 до 70 % случаев АГ определяются ожирением [30], и примерно 30 % из них остаются недиагностированными, 40 % - нелеченными, а из леченных у 65 % не достигается желаемый эффект [9]. При этом характерной чертой эссенциальной гипертензии является эктопическое накопление жировой ткани в висцеральной и эпикардиальной зонах [62, 63]. Постулировано, что при ожирении происходит активация симпатической нервной системы, которая имеет компенсаторный характер и направлена на усиление энерготрат, а АГ является ценой, которую за это приходится платить [38]. Роль симпатической гиперактивности в развитии АГ при ожирении подтверждается тем, что сочетанная блокада a- и b-адренорецепторов у лиц с ожирением вызывает более значительное падение АД, чем у лиц с АГ и нормальной массой тела [80]. Бета-адреноблокаторы достаточно эффективны при АГ, сочетающейся с ожирением, но они уменьшают расход энергии, липолиз и чувствительность к инсулину. В результате увеличивается масса тела, и возрастает риск развития CД [3].

Ведущим принципом лечения АГ у лиц с ожирением является уменьшение массы тела, и каждый 1 кг уменьшения массы тела сочетается со снижением АД на 0,3-1,0 мм рт. ст. Однако успешность воздействий, направленных на уменьшение массы тела, не превышает 5-10 %, и снижение АД в этих условиях имеет, как правило, транзиторный характер.

Зависимость АД от ИМТ аналогична его зависимости от уровня инсулина в крови, и это подчеркивает значимость повышенного содержания инсулина в плазме как фактора развития АГ. Более поздними исследованиями показано, величина АД более тесно коррелирует с выраженностью ИР, чем с уровнем инсулина в крови.

Причинно-следственные связи между ИР и АГ детально еще не установлены. Теоретически, повышенное АД может вызывать ИР так же, как ИР может быть причиной развития АГ. Кроме того, АГ и ИР могут быть следствиями единой причины. Однако показано, что ИР не является характерной чертой реноваскулярной гипертензии или первичного гиперальдостеронизма, тогда как при эссенциальной гипертензии инсулинорезистентность имеет, вероятно, первичный характер. Это подтверждается тем, что практически отсутствует возможность ее воспроизведения у лиц с нормальным АД или устранения у лиц с АГ. В то же время, у пациентов с СД 2-го типа наличие АГ повышает степень ИР. Связь между ИР и АГ может в значительной мере определяться тем, что инсулин является мощным регулятором метаболизма калия. Показано, что введение инсулина в условиях стабилизации уровня глюкозы в крови приводит к развитию дозозависимой гипокалиемии и сопровождается значительным возрастанием активности ренина плазмы в сочетании со снижением уровня альдостерона. Помимо этого, длительное применение тиазидных диуретиков сопровождается снижением чувствительности к инсулину в результате развития хронической гипокалиемии, а у практически здоровых лиц дефицит калия в организме в пределах 5 % в течение недели приводит к снижению чувствительности к инсулину на 25 %. В то же время, устранение дефицита калия способствует быстрой нормализации чувствительности к инсулину.

Большое число данных свидетельствует о наличии обратной зависимости между уровнем калия в крови, отношением концентрации натрия/калия в моче и величиной АД, особенно у лиц с ГБ, и потому инсулин может принимать участие в регуляции АД, так как он является антагонистом альдостерона в регуляции калиевого метаболизма. Одним из свойств инсулина является его способность повышать чувствительность рецепторов А II, в результате чего возрастает констрикторное действие последнего и его эффект как стимулятора высвобождения альдостерона. Помимо этого, инсулин обладает митогенным действием, способствует пролиферации сосудистых ГМК и ремоделированию стенки артериальных сосудов.

Помимо этого, инсулин является регулятором и обмена натрия, уменьшает его экскрецию за счет усиления обратного всасывания в дистальных отделах почечных канальцев, способствуя увеличению объема циркулирующей крови. Этот эффект инсулина сохраняется при ИР и способствует его прогипертензивному действию. Инсулин в высоких физиологических и фармакологических дозах обладает также прямым стимулирующим действием на симпатическую нервную систему, вызывая возрастание ЧСС и АД на фоне увеличения плазменной концентрации норадреналина.

Развитие АГ при ожирении связывают с активацией симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, с задержкой натрия и воды, а также с дефицитом адипонектина, который обладает антигипертензивными свойствами. Известно, что РАС является не только регулятором АД, но и определяет чувствительность к инсулину, интенсивность захвата глюкозы. У лиц с ожирением уровень альдостерона в плазме и активность ренина повышены пропорционально массе тела [18]. Применение в течение 3 нед олмесартана, блокатора AT1-R, у больных с АГ и ожирением сопровождалось закономерным возрастанием чувствительности к инсулину, независимым от гипотензивного эффекта, но сочетающимся с возрастанием содержания циркулирующего адипонектина [74]. Неоднократно показано, что блокада AT1-R сочетается с увеличением продукции адипонектина, и этот эффект отмечался при применении лозартана, но не амлодинина при одинаковом гипотензивном действии [76]. Другие широко используемые антигипертензивные препараты также не оказывали влияния на уровень адипонектина и не способствовали повышению чувствительности к инсулину [81].

Неоднократно показано, что гипоадипонектинемия является фактором риска развития АГ, независимо от ИР и СД, и у мышей с генетическим ожирением трансфекция гена адипонектина нормализует систолическое давление крови [8, 28]. Многие авторы в настоящее время рассматривают гипоадипонектинемию, наряду с активацией РАС, задержкой натрия и воды, как связующее звено между ожирением и АГ [60].

РАС является не только регулятором АД, но и определяет чувствительность к инсулину, интенсивность захвата глюкозы. Для А II характерно угнетающее действие на продукцию адипонектина, и оно отмечается даже при применении А II в субпрессорных дозах. Одним из важнейших механизмов этого эффекта является способность А II активировать продукцию свободных радикалов и развитие оксидантного стресса. Применение в течение 3 нед олмесартана, блокатора AT1-R, оказало инсулинсенситизирующее действие, не зависимое от гипотензивного эффекта, но сочетающееся с возрастанием содержания циркулирующего адипонектина. Связано это с тем, что некоторые блокаторы AT1-R, в частности телмисартан, ирбесартан, являются частичными антагонистами PPAR-g и через них оказывают нормализующее действие на продукцию адипонектина.

Увеличение продукции адипонектина и его содержания в плазме при блокаде AT1-R показано в ряде исследований. Так, этот эффект отмечен при применении лозартана [76], но не амлодипина и ряда других широко используемых антигипертензивных препаратов, несмотря на одинаковую выраженность гипотензивного действия [81]. В исследовании более 2800 китайцев у 70 лиц с нормальным АД без СД в течение 5 лет развилась АГ, предиктором которой было уменьшение содержания адипонектина [10]. Эта зависимость сохранялась после учета АД, СРП, ИМТ и даже окружности талии, и в нижнем тертиле содержания адипонектина риск развития АГ был увеличен в 3 раза по сравнению с верхним. Показано, что применение адипонектина у крыс с солевой гипертензией сопровождалось нормализацией давления.

Результаты ряда работ указывают на тесную связь между возрастанием концентрации альдостерона, развитием и прогрессированием АГ, кардиальной и почечной патологии. В недавно проведенном исследовании 1125 пациентов с АГ наличие первичного альдостеронизма установлено в 12 % случаев [56], что сопровождается выраженным поражением сердца, сосудов и почек, значительным повышением риска развития тяжелых кардиальных явлений [55]. Показано, что повышенный уровень альдостерона в плазме у лиц с нормальным АД является прогностическим признаком развития АГ [70], а применение блокаторов рецепторов альдостерона оказывает выраженный антигипертензивный эффект [8].

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что альдостерон вызывает структурные и функциональные изменения в сердце, почках, и сосудистой стенке типа миокардиального фиброза, нефросклероза, сосудистого воспаления и ремоделирования, нарушения фибринолиза, а применение спироналактона - блокатора рецепторов альдостерона - предупреждает развитие этих эффектов. Возрастание летальности у лиц с застойной сердечной недостаточностью сочетается с повышением уровня альдостерона; он также в значительной степени определяет и исход ИМ [58].

Повреждающее действие альдостерона проявляется, прежде всего, периваскулярным воспалением и фиброзом, гипертрофией и фиброзом миокарда. Описано наличие перекрестных связей между содержанием альдостерона и А II. Альдостерон инициирует гиперэкспрессию АПФ и рецепторов А II, а последний способствует секреции альдостерона [39]. Установлено, что возрастание секреции альдостерона определяет от 2 до 20 % всех случаев развития АГ [7, 32], и в исследовании, проведенном с участием 1688 лиц с нормальным АД, повышение уровня альдостерона в плазме даже в физиологических границах предрасполагало к развитию АГ [49].

В эксперименте АГ, вызванная ожирением, сочеталась с возрастанием содержания в плазме как ренина, так и альдостерона [16]. Эти изменения нивелировались при уменьшении массы тела, что позволило предположить роль РАС жировой ткани, наряду с классической РАС, в развитии ИР и АГ [17, 25]. Характерно, что активность альдостерона в плазме у лиц с АГ может быть повышена даже на фоне сниженной активности ренина, что указывает на развитие в этих случаях гиперчувствительности адренокортикоидной системы к А II [37].

В Framingham Offspring Study среди 2292 испытуемых было установлено, что риск развития метаболического синдрома находился в корреляционной зависимости из 8 основных биомаркеров гемостаза, воспаления, эндотелиальной функции, нейрогормональной активности только с уровнем PAI-1 и альдостерона. Содержание альдостерона положительно коррелировало с САД, что означает его возможное участие в развитии АГ при метаболическом синдроме. Кроме того, известно, что альдостерон усиливает экспрессию PAI-1 и потенцирует, таким образом, ремоделирование сердца [36]. В исследовании, проведенном на 397 чернокожих испытуемых, оценивалась роль альдостерона в патогенезе АГ и метаболического синдрома. АД положительно коррелировало с уровнем альдостерона в плазме, а последний - с окружностью талии, содержанием инсулина, индексом ИР и нарушениями профиля ЛП. Пациенты с метаболическим синдромом характеризовались повышенным уровнем альдостерона, но не ренина, и увеличенным отношением альдостерон/ренин [33]. В другом исследовании уровень альдостерона у лиц с метаболическим синдромом был повышен на 20 %, и именно он, а не активность ренина плазмы, коррелировал с АД [4]. При ожирении неоднократно отмечено наличие тесной корреляционной зависимости между содержанием в плазме альдостерона, инсулина и маркерами ИР. Так как инсулин прямо стимулирует секрецию альдостерона и ослабляет его секрецию, активируемую А II, гиперинсулинемия рассматривается как причина увеличенной продукции альдостерона у лиц с ожирением [13]. Данные указывают, что основным источником продукции альдостерона у лиц с ожирением является жировая ткань, особенно абдоминальная.

Таким образом, в соответствии с современными представлениями патогенез ГБ и ее роль как фактора сердечно-сосудистой патологии имеют сложный комплексный характер и не ограничиваются гипертензией и повреждающим действием повышенного АД.

Патогенетическая значимость ГБ в значительной степени связана с сопутствующей инсулинорезистентностью и соответствующими нарушениями обмена глюкозы, липидов и липопротеинов. Это определяется наличием как общих механизмов регуляции АД и системного метаболизма, так и общих патогенетических факторов АГ и ИР. К числу этих факторов относятся, прежде всего, активация РАС и симпатоадреналовой системы с возрастанием содержания в крови А II, альдостерона, норадреналина. Поэтому в лечении больных с ГБ нельзя ограничиваться учетом только уровня АД и необходимо уделять самое серьезное внимание нормализации метаболических нарушений, сопровождающих повышение АД и часто сохраняющихся при проведении недостаточно адекватной антигипертензивной терапии.

Литература

  1. Aronow W.S., Frishman W.H. Treatment of hypertension and prevention of ischemic stroke // Curr. Cardiol. Rep. - 2004. - Vol. 6. - P. 124-129.
  2. Bae J.H., Kim W.S., Rihal C.S., Lerman A. Individual measurement and significance of carotid intima, media, and intima-media thickness by B-mode ultrasonographic image processing // Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 2380-2385.
  3. Biaggioni I. Should We Target the Sympathetic Nervous System in the Treatment of Obesity-Associated Hypertension? // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 168-175.
  4. Bochud M., Nussberger J., Bovet P. et al. Plasma aldosterone is independently associated with the metabolic syndrome // Hypertension. - 2006. - Vol. 48. - P. 239-245.
  5. Boden-Albala B., Sacco R.L., Lee H.-S. et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P. 30-37.
  6. Bulpitt C.J. Is systolic pressure more important than diastolic pressure? // J. Hum. Hypertens. - 1990. - Vol. 471. - P. 471-476.
  7. Calhoun D.A. Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism? // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 447-453.
  8. Chapman N., Dobson J., Wilson S. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 839-845.
  9. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - Р. 1206-1252. Chow W.S., Cheung B.M., Tso A.W. et al. Hypoadiponectinemia as a predictor for the development of hypertension: a 5-year prospective study // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 1455-1461.
  10. Chuang S., Chou P., Hsu P.F. et al. Presence and progression of abdominal obesity are predictors of future high blood pressure and hypertension // Am. J. Hypertens. - 2006. - Vol. 19. - P. 788-795.
  11. Coca A., Messerli F.H., Benetos A. et al. Predicting stroke risk in hypertensive patients with coronary artery disease // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P. 343-351.
  12. Colussi G., Catena C., Lapenna R. et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hypertensive patients // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 2349-2354.
  13. Cronin S., Kelly P.J. Stroke and the metabolic syndrome in populations // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - P. 3-10.
  14. De Bacquer D., De Backer G., Ostor E. et al. Predictive value of classical risk factors and their control in coronary patients: a follow-up of the EUROASPIRE I cohort // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2003. - Vol. 10. - P. 289-295.
  15. De Paula R.B., da Silva A.A., Hall J.E. Aldosterone antagonism attenuates obesity-induced hypertension and glomerular hyperfiltration // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 41-47.
  16. Engeli S., Bohnke J., Gorzelniak K. et al. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. - P. 356-362.
  17. Ferranini E. The phenomenon of insulin resistance: its possible relevance to hypertensive disease // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / Ed. Laragh J.H. - Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 1995. - P. 2281-2300.
  18. Franklin S.S., Khan S.A., Wong N.D. et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 354-360.
  19. Gaillard T., Schuster D., Osei K. Independent role of blood pressure on cardiovascular risk factors in nondiabetic, obese African-American women with family history of type 2 diabetes: Implications for metabolic syndrome components // Hypertens. - 2009. - Vol. 3. - P. 25-34.
  20. Giles T.D., Berk B.C., Black H.R. et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2005. - Vol. 7. - P. 505-512.
  21. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - P. 280-299.
  22. Grundy S.M. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47. - P. 1093-1100.
  23. Ho J.T., Keogh J.B., Bornstein S.R. et al. Moderate weight loss reduces renin and aldosterone but does not influence basal or stimulated pituitary-adrenal axis function // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39. - P. 694-699.
  24. Hu G., Sarti C., Jousilahti P. et al. The impact of history of hypertension and type 2 diabetes at baseline on the incidence of stroke and stroke mortality // Stroke. - 2005. - Vol. 36. - P. 2538-2543.
  25. Isomma B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 683-689.
  26. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K. et al. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 1318-1323.
  27. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 848-855.
  28. Jordan J., Engeli S., Redon J. et al. European Society of Hypertension Working Group on Obesity: background, aims and perspectives // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - Р. 897-900.
  29. Juhaeri, Stevens J., Chambless L.E. et al. Associations between weight gain and incident hypertension in a bi-ethnic cohort: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2002. - Vol. 26. - P. 58-64.
  30. Kaplan N.M.. Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism? // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 454-458.
  31. Kidambi S., Kotchen J.M., Grim C.E. et al. Association of adrenal steroids with hypertension and the metabolic syndrome in blacks // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 704-711.
  32. Kokubo Y., Kamide K., Okamura T. et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease in a Japanese urban cohort. The Suita Study // Hypertension. - 2008. - Vol. 52. - P. 652-659.
  33. Korhonen P., Aarnio P., Saaresranta T. et al. Glucose homeostasis in hypertensive subjects // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 945-952.
  34. Krug A.W., Ehrhart-Bornstein M. Aldosterone and metabolic syndrome. Is increased aldosterone in metabolic syndrome patients an additional risk factor? // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 1252-1260.
  35. Lamounier-Zepter V., Rotthoff T., Ansurudeen I. et al. Increased aldosterone/renin quotient in obese hypertensive women: a novel role for low-density lipoproteins? // Horm. Metab. Res. - 2006. - Vol. 38. - P. 471-475.
  36. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis // Q. J. Med. - 1986. - Vol. 61. - P. 1081-1090.
  37. Laragh J.H. Renin as a predictor of hypertensive complications: discussion // Ann. N-Y Aca. Sci. - 1978. - Vol. 304. - P. 165-177.
  38. Leone N., Ducimetiere P., Gariepy J. et al. Distension of the carotid artery and risk of coronary events // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 1392-1398.
  39. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 1903-1913.
  40. Llamas B., Lau C., Cupples W.A. et al. Genetic determinants of systolic and pulse pressure in an intercross between normotensive inbred rats // Hypertensive. - 2006. - Vol. 46. - P. 921-926.
  41. Luders S., Hammersen F., Kulschewski A. et al. Diagnosis of impaired glucose tolerance in hypertensive patients in daily clinical practice // Int. J. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 59. - P. 632-638.
  42. Lund-Johansen P., Omvic P. Hemodynamic patterns of untreated hypertensive disease // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / Ed. Laragh J.H., Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 1995. - P. 323-342.
  43. Mancia G., Saino A., Grassi G. Interactions between the sympathetic nervous system and the rennin-angiotensin system // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management/ Ed. by Laragh J.H., Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 995. - P. 399-407.
  44. Mattace-Raso F.U., van der Cammen T.J., Hofman A.et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 657-663.
  45. Muisan G., Agabiti-Rosei E., Alicandri C. et al. // Radio-immunoassay of drugs and hormones in cardiovascular medicine / Ed. Albertini A. - New York: Elsevier, 1979. - P. 123-132.
  46. Neter J.E., Stam B.E., Kok F.J. et al. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 878-884.
  47. Newton-Cheh C., Guo C.Y., Gona P. et al. Clinical and genetic correlates of aldosterone-to-renin ratio and relations to blood pressure in a community sample // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 846-856.
  48. Nishimura M., Izumiya Y., Higuchi A. et al. Adiponectin prevents cerebral ischemic injury through endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanisms // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. 216-223.
  49. Niskanen L., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension // Hypertension. - 2004. - Vol. 44. - P. 859-866.
  50. Olsen T.S., Christensen R.H.B., Kammersgaard L.P., Andersen K.K. Higher total serum cholesterol levels are associated with less severe strokes and lower all-cause mortality. Ten-Year follow-up of ischemic strokes in the Copenhagen Stroke Study // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 2646-2653.
  51. Ouchi N., Kobayashi H., Kihara S. et al. Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 1304-1309.
  52. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / Ed. Laragh J.H., Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 1995. - P. 465-478.
  53. Roman M.J., Devereux R.B., Kizer J.R.. et al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure. The Strong Heart Study // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 197-203.
  54. Rossi G.P., Pessina A.C., Heagerthy A.M. Primary aldosteronism an update on screening diagnosis and treatment // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26. - P. 613-621.
  55. Rossi R., Turco V., Origliani G., Modena M.G.. Type 2 diabetes mellitus is a risk factor for the development of hypertension in postmenopausal women // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 2017-2022.
  56. Ruilope L.M. Aldosterone, hypertension, and cardiovascular disease. An endless Story // Hypertension. - 2008. - Vol. 52. - P. 207. Rutan G.H., McDonald R.H., Kuller L.H. A hystorical perspective of elevated systolic vs.diastolic blood pressure from an epidemiological and clinical trial viewpoiny // J. Clin. Epidemioll. - 1989. - Vol. 42. - P. 663-673.
  57. Safar M.E., Plante G.E., London G.M. Vascular compliance and blood volume in essential hypertension // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / Ed. Laragh J.H., Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 1995. - P. 377-387.
  58. Scott C.L. Diagnosis, prevention, and intervention for the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - P. 35-42.
  59. Simon G., Abraham G. Angiotensin II administration as an experimental model of hypertension // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / Ed. Laragh J.H., Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 1995. - P. 1423-1435.
  60. Sironi A.M., Pingitore A., Ghione S. et al. Early hypertension is associated with reduced regional cardiac function, insulin resistance, epicardial, and visceralf fat // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 282-289.
  61. Staessen J.A., Thijs L., O’Brien E.T. et al. Ambulatory pulse pressure as predictor of outcome in older patients with systolic hypertension // Am. J. Hypertens. - 2002. - Vol. 15. - P. 835-843.
  62. Su T.C., Chien K.L., Jeng J.S. et al. Pulse pressure, aortic regurgitation and carotid atherosclerosis: a comparison between hypertensives and normotensives // Int. J. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 60. - P. 134-140.
  63. Sun P., Dwyer K.M., Merz C.N. et al. Blood pressure, LDL cholesterol, and intima-media thickness: a test of the "response to injury" hypothesis of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2005-2010.
  64. Sutton-Tyrrell K., Najjar S.S., Boudreau R.M.et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 3384-3390.
  65. Tada T., Nawata J., Wang H. et al. Enchanced pulsatile pressure accelerates vascular smooth muscle migration: implications for athеrogenesis of hypertension // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 80. - P. 346-353.
  66. Tanizaki Y., Kiyohara Y., Kato I. et al. Incidence and risk factors for subtypes of cerebral infarction in a general population: the Hisayama study // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 2616-2622.
  67. Unger T. Hypertension - an inflammatory disease // Renin-Angiotensin System in Cardiovascular Medicine. - 2006. - Vol. 2, № 3. - P. 1.
  68. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease // New Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - Р. 1291-1297.
  69. Vasquez E.C., Meyrelles S.S., Mauad H., Cabral A.M. Neural reflex regulation of arterial pressure in pathophysiological conditions: interplay among the baroreflex, the cardiopulmonary reflexes and the chemoreflex // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1997. - Vol. 30. - Р. 521-532.
  70. Vijan S., Hayward R.A. Treatment of hypertension in type 2 diabetes mellitus: blood pressure goals, choice of agents, and setting priorities in diabetes care // Ann. Int. Med.
  71. Wang Z.V., Scherer P.E. Adiponectin, cardiovascular function, and hypertension // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 8-16.
  72. Wasserman B.A., Sharrett A.R., Lai S. et al. Risk factor associations with the presence of a lipid core in carotid plaque of asymptomatic individuals using high-resolution MRI // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P. 329-336.
  73. Watanabe S., Okura T., Kurata M. et al. The effect of losartan and amlodipine on serum adiponectin in Japanese adults with essential hypertension // Clin. Ther. - 2006. - Vol. 28. - P. 1677-1680.
  74. Weber M. Should treatment of hypertension be drriven by blood pressure or total cardiovascular risk? // Renin-Angiotensin System In Cardiovascular Medicine. - 2006. - Vol. 2, № 3. - P. 16-19.
  75. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M.. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1213-1225.
  76. Wilson P., Kannel W. Hypertension, other risk factors, and the risk of cardiovascular disease // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / Ed. Laragh J.H., Brenner B.M. - NY: Raven-Press, 1995. - P. 99-114.
  77. Wofford M.R., Anderson D.C., Brown C.A. et al. Anti-hypertensive effect of alpha- and beta.adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol. 14. - Р. 694-698.
  78. Yilmaz M.I., Sonmez A., Caglar K. et al. Effect of antihypertensive agents on plasma adiponectin levels in hypertensive patients with metabolic syndrome // Nephrology (Carlton). - 2007. - Vol. 12. - P. 147-153.
  79. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. // New Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.
  80. Zhou M., Offer A., Yang G. et al. // Body mass index, blood pressure, and mortality from stroke // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P. 753-759.

В.М. Коваленко, Т.В. Талаева, В.В. Братусь.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Украинский кардиологический журнал




Наиболее просматриваемые статьи: