Сучасні аспекти застосування статинів при гострому коронарному синдромі

Незважаючи на широке застосування антитромбоцитарних, антитромбінових засобів та хірургічної реваскуляризації міокарда при лікуванні гострих коронарних синдромів (ГКС), частота ускладнень при цих станах залишається високою. Хворі на нестабільну стенокардію (НС) та інфаркт міокарда (ІМ) складають групу підвищеного ризику щодо повторних ішемічних подій як на госпітальному етапі, так і після виписки зі стаціонару [23]. Для пацієнтів із ГКС характерне збереження високого ризику коронаротромбозу, що пов’язано із нестабільністю атеросклеротичної бляшки, яка спричинює ішемію міокарда у відповідній зоні перфузії. Тому тривають пошуки таких методів лікування, які сприяли б подоланню нестабільності бляшки й пов’язаних з нею клінічних ускладнень. На сьогодні перспективним вважають раннє (з першої доби госпіталізації) застосування інгібіторів 3­гідрокси­3­метилглютарил­коензим A­редуктази (ГМГ­КоА­редуктази) [70, 6]. Здатність статинів сприяти стабілізації ушкодженої бляшки стала важливим аргументом на користь їх застосування при ГКС [38].

Загальновідомі результати великих рандомізованих досліджень ліпідзнижуючих засобів. Вони продемонстрували високу ефективність як при вторинній (дослідження 4S, LIPID, Heart Protection Study) [1, 24, 40, 50], так і при первинній (WOSCOPS, Heart Protection Study) [24, 61] профілактиці ускладнень ішемічної хвороби серця (ІХС). Вважають, що клінічні ефекти статинів не можна повністю пояснити їхньою гіполіпідемічною дією і досягнутим зниженням рівнів загального холестерину (ЗХС) і холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Однією з підстав для такої думки стала відносно рання поява клінічних ефектів інгібіторів ГМГ­КоА­редуктази: через 6 місяців після початку лікування в дослідженні WOSCOPS [61] і через 7 місяців в дослідженні LIPID — для фатального й нефатального ІМ [40]. Є думка, що саме собою зниження рівнів ліпідів позначилося б на клінічному перебігу захворювання значно пізніше.

В інгібіторів ГМГ­КоА­редуктази виявлено численні, так звані плейотропні, властивості, які не пов’язані з гіполіпідемічною дією. Серед них насамперед виділяють протизапальні, антитромботичні, протиішемічні ефекти, а також сприятливу дію на функцію ендотелію.

Протизапальна дія статинів

Згідно з експериментальними даними, статини сприяють стабілізації атеросклеротичних бляшок не тільки внаслідок зниження рівня ліпідів, а й за рахунок протизапальної дії [2, 12, 16, 62]. Протизапальні властивості статинів реалізуються завдяки дії як ліпідних, так і неліпідних механізмів. Зниження вмісту ЛПНЩ у плазмі крові призводить до зменшення утворення окислених ЛПНЩ, які інактивують оксид азоту (NO) і пригнічують активність NO­синтази. Збільшення продукції NO зумовлює зниження ступеня адгезії моноцитів на клітинах ендотелію, зменшуючи активність запалення в судинній стінці [62, 2]. Неліпідні протизапальні ефекти статинів можуть бути пов’язані з блокадою ГМГ­КoA­редуктази й не залежати від неї. Доведено, що нестероїдні похідні мевалонату (ізопреноїди — геранілгеранілпірофосфат і фарнезилпірофосфат) зумовлюють активацію Rho протеїну, який ініціює транскрипцію ядерного фактора kВ. Останній має властивості універсального месенджера запалення, бере участь в індукції специфічних прозапальних генів, а також в ініціації механізмів апоптозу клітини [8]. Rho протеїн також пригнічує синтез NO і вкрай потрібний для адгезії моноцитів на поверхні клітин ендотелію [43]. Таким чином, зниження активності Rho протеїну під дією статинів призводить до збільшення продукції NO клітинами ендотелію, зниження продукції металопротеїназ макрофагами, блокування активності Т­лімфоцитів та інших клітин запалення. Також сповільнюється синтез хемокінів мононуклеарами периферичної крові і зменшується адгезія моноцитів. Описані ефекти статинів пов’язані з блокадою ГМГ­КoA­редуктази і нівелюються в присутності мевалонату [8]. Статини блокують адгезію лімфоцитів до ICAM­1 і пригнічують стимуляцію Т­лімфоцитів шляхом прямої взає­модії з LFA­1 рецепторами останніх [26].

Аторвастатин зменшував секрецію деяких цитокінів (інтерлейкіну­6 і фактора некрозу пухлин α) [57]. Він також знижував активність ядерного фактора транскрипції kB у моноцитах, на культурі гладком’язих і ендотеліальних клітин людини, що важливо для пригнічення запального процесу в судинах, оскільки цей фактор регулює експресію багатьох генів, продукти яких (цитокіни, хемокіни, молекули адгезії клітин) беруть участь у запальному процесі та імунній відповіді [46]. У експериментальних дослідженнях на мавпах S. Kitamoto та співавт. [32] встановили, що правастатин зменшує вміст макрофагів у атеросклеротичних бляшках незалежно від впливу на рівні ХС та ХС ЛПНЩ.

M. Crisby та співавт. [12] вивчали вплив правастатину на клітинний склад і структуру бляшки у хворих із каротидним атеросклерозом. За 3 місяці до проведення ендартеректомії 11 пацієнтів отримували по 40 мг/добу правастатину. Групу контролю становили 13 осіб, які не приймали ліпідкоректорів. Після ендартеректомії проведено лабораторний аналіз атеросклеротичних бляшок. У бляшках хворих із групи правастатину був менший вміст ліпідів, окислених ЛПНЩ, макрофагів, Т­клітин, нижчий рівень імунореактивності матриксної металопротеїнази 2­го типу, але вища імунореактивність тканинного інгібітору металопротеїнази 1­го типу, більший уміст колагену. Дослідження показало, що завдяки плейотропним (у тому числі протизапальному) ефектам інгібітору ГМГ­КоА­редуктази стабілізується атеросклеротична бляшка. В експериментальному дослідженні на кроликах [8] церивастатин знижував експресію металопротеїназ і тканинного фактора в атеросклеротичних бляшках.

У клінічних дослідженнях протизапальна дія статинів виявлялася зменшенням вмісту маркера запалення С­реактивного білка (С­РБ) в крові.

У дослідженні CARE в 472 пацієнтів, які хворіли на гострий ІМ [52], оцінювали вплив правастатину на рівень С­РБ. Через 5 років у хворих, які були рандомізовані до приймання плацебо, спостерігалася тенденція до підвищення вмісту С­РБ. У хворих, які отримували правастатин, цей показник знижувався на 17 % (р = 0,004). Зв’язку між величиною змін рівнів ліпідів і С­РБ не виявлено.

Вплив статинів на С­РБ — це, очевидно, класовий ефект. У дослідженні І. Jialal та співавт. [27] усі статини (правастатин, симвастатин, аторвастатин) вірогідно знизили рівень С­РБ, причому від величин, пов’язаних із високим ризиком ускладнень ІХС.

Проводили подвійне сліпе перехресне дослідження, яке включало пацієнтів із підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ [47]. Після приймання 40 мг симвастатину вже через 14 діб знижувався рівень С­РБ. Цей показник був значно нижчим у пацієнтів, які приймали симвастатин, порівняно з групою плацебо (p = 0,011). Згідно з даними P.M. Ridker та співавт. [53], у 785 пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (ГХС) спостерігалося зниження середнього рівня С­РБ на 24,5 % через 8 тижнів лікування (по 0,4–0,8 мг) церивастатином. Не виявлено зв’язку між зміною вмісту ХС ЛПНЩ і С­РБ (r = –0,08). Таким чином, протизапальний ефект статинів виявлявся швидко і не залежав від ступеня зміни концентрації.

Вивчаючи вплив короткотривалої терапії аторвастатином на маркери запалення в осіб із факторами ризику ІХС, W.F. Riesen та співавт. [51] встановили, що вищий ступінь зниження С­РБ спостерігається у разі вищих початкових значень цього показника. Так, у пацієнтів із низькими початковими рівнями С­РБ як через 1 місяць, так і через 3 місяці зміни цього показника були невірогідними. Водночас у пацієнтів інших підгруп залежно від початкового рівня С­РБ на фоні ліпідкоригуючої терапії спостерігалося його зниження на 22–40 % (p < 0,05–0,001) через 1 місяць і на 32–36 % (p < 0,05–0,001) — через 3 місяці порівняно з початковим рівнем.

Проведено низку досліджень із вивчення впливу інгібіторів ГМГ­КоА­редуктази на рівень фібриногену (ФГ). Після 6­місячного приймання флювастатину зросла концентрація цього показника з 4,81 до 5,17 г/л (р < 0,05) [21]. С. Joukhadar із співавт. [28] помічали вірогідне зниження ФГ (р = 0,005) у пацієнтів, які приймали симвастатин протягом 3 місяців. В інших дослідженнях, у яких пацієнти приймали симвастатин, вірогідних змін ФГ не виявлено [42, 65]. Таку різноманітну дію статинів можна пояснити їхнім різним впливом на фібриногенрегулюючі цитокіни [22], наявністю генетичних змін у локусах гена ФГ [7], а також використанням різних лабораторних методів для визначення вмісту ФГ.

Вплив раннього застосування симвастатину на динаміку маркерів системного запалення вивчено у хворих із ГКС. У дослідженні MIRACL досліджували вплив статину у хворих із ГКС без елевації сегмента ST на рівень С­РБ [31]. У це субдослідження включили 2402 (78 %) пацієнтів із 3086, яких було введено в основне дослідження. Призначення аторвастатину в дозі 80 мг/добу супроводжувалося вірогідним зниженням рівня С­РБ. Через 16 тижнів лікування вміст С­РБ був на 34 % нижчим у пацієнтів із групи аторвастатину порівняно з групою, що приймала плацебо (рис. 1). Зниження концентрації С­РБ було більш істотно вираженим в осіб без чітких ознак некрозу міокарда (рівень тропоніну І від 0,1 до 1,0 нг/мл) і в пацієнтів без доказів некрозу міокарда (рівень тропоніну І < 0,1 нг/мл). Тобто аторвастатин загалом позитивно впливав на судинний компонент запалення. Дослідження MIRACL засвідчило, що інтенсивне застосування аторвастатину зменшує ступінь системної запальної реакції, пов’язаної з дестабілізацією ІХС. Оскільки концентрація циркулюючих маркерів запалення тісно пов’язана з серцево­судинними наслідками, згадані результати підтвердили клінічні переваги, виявлені в дослідженні MIRACL.

У дослідженні PROVE­IT TIMI­22 [54] на фоні лікування хворих із ГКС аторвастатином у дозі 80 мг/добу вміст С­РБ знизився з 12,2 до 1,3 мг/л, що було вірогідно нижче, ніж у пацієнтів, які приймали правастатин у дозі 40 мг/добу (зниження з 11,9 до 2,1 мг/л) (р < 0,001). Швидкість вияву протизапальної дії статинів особливо важлива у разі дестабілізації ІХС, коли протягом перших місяців від початку загострення зберігається високий ризик повторних ішемічних подій. Це значною мірою зумовлено запаленням, яке має перебіг в ушкодженій атеросклеротичній бляшці [37, 39]. Частота несприятливих подій була меншою у хворих, які досягли рівня С­РБ нижче ніж 2 мг/л, порівняно з пацієнтами з вищим вмістом СРБ (р = 0,006). У групі аторва­статину 57,5 % хворих досягли рівня С­РБ нижче 2 мг/л до 30­го дня, у групі правастатину таких пацієнтів було 44,9 % (р < 0,001) [55].

Як засвідчили результати досліджень, вираженість протизапальної дії статинів не залежала від впливу на ліпідний спектр крові [56]. За літературними даними, протизапальний ефект випереджає в часі їх гіполіпідемічну дію і  вірогідно з нею не пов’язаний.

Антитромботичні властивості статинів

Стабілізації атеросклеротичної бляшки сприяють і антитромботичні властивості статинів [18, 41]. Доведено, що після розриву атеросклеротичної бляшки тканинний фактор (ТФ) ініціює зовнішній шлях згортання крові [39]. D. Ferro та співавт. [19] встановили, що симвастатин зменшував експресію ТФ макрофагами. У дослідженні ATROCAP лікування аторвастатином (20 мг/добу) протягом 4–6 місяців асоціювалося з нижчими рівнями антигену ТФ (на 29 %) і нижчою активностю ТФ (на 56 %) в атеросклеротичних бляшках, які були видалені під час ендартеректомії, порівняно з особами, які отримували плацебо [11]. Згідно з даними A. Undas і співавт. [47], симвастатин пригнічував активність факторів V, VII, XIII.

Відомо, що у хворих на ІХС депресія фібринолітичної активності крові зумовлена підвищенням рівня інгібітору активатора плазміногену 1­го типу (ІАП­1) [72]. Результати дослідження T. Bourcier і P. Libby [9] свідчать, що симвастатин пригнічує експресію ІАП­1 і посилює експресію тканинного активатора плазміногену на поверхні гладком’язих та ендотеліальних клітин. В іншому дослідженні застосування симвастатину та аторвастатину в дозах 20 мг/добу у пацієнтів з ІХС супроводжувалося зростанням активності тканинного активатора плазміногену (p = 0,024) [60]. Водночас у хворих із первинною ГХС на фоні терапії ловастатином підвищувався рівень ІАП­1 на 34 % [13].

Статини та ендотеліальна функція

У патогенезі атеросклерозу і ГКС важливе місце займає ендотеліальна дисфункція, що характеризується порушенням ендотелійзалежної релаксації судин у відповідь на різні стимули. Ендотеліальна дисфункція пов’язана зі зниженням біологічної активності основного дилататора, що виділяється клітинами ендотелію, — NO. Дисфункція ендотелію сприяє дестабілізації атеросклеротичної бляшки, її розриву і розвитку ГКС [30]. Доведено, що ГХС сприяє порушенню ендотелійзалежної вазодилатації коронарних артерій [64]. Порушення ендотеліальної функції відіграє провідну роль при розвитку ішемії міокарда [35] .

Інгібітори ГМГ­КоА­редуктази посилюють експресію ферменту, що відповідає за синтез NO, — ендотеліальної NO­синтази, збільшують вироблення NO ендотеліоцитами і зменшують його руйнування активними радикалами кисню — аніонами супероксиду. У дослідах in vitro статини збільшували активність ендотеліальної NO­синтази через 48 годин після призначення [33]. Підсумком нормалізації синтезу ендотеліальної NO­синтази на фоні терапії статинами є збільшення утворення NO клітинами ендотелію [3]. Виявлена в статинів антиоксидантна активність, очевидно, посилює їх вплив на біодоступність NO [73].

Ушкодження атеросклеротичної бляшки призводить до втрати ендотеліального шару, що вистилає її внутрішню поверхню. Це може стати причиною парадоксальної спастичної реакції епікардіальних коронарних артерій. Зрештою, реендотелізація має велике значення для нормалізації функції коронарних артерій і кровопостачання міокарда, а також запобігає повторному тромбоутворенню в ділянці ушкодження. Застосування статинів призводить до збільшення кількості циркулюючих ендотеліальних клітин­попередників уже через 1 тиждень лікування [68], а також до прискорення реендотелізації [66].

Вплив гіполіпідемічної терапії статинами на ендотеліальну дисфункцію широко вивчався в клінічних дослідженнях. Так, G. O’Driscoll та співавт. [44] оцінювали зміни плину крові по плечовій артерії у хворих із ГХС за допомогою плетизмографії. Ці автори помітили поліпшення ендотеліальної функції вже після 4 тижнів терапії симвастатином у дозі 20 мг/добу.

У рандомізованому клінічному дослідженні RECIFE було помічено збільшення потокозалежної дилатації плечової артерії, оціненої за допомогою методу D. Celermajer, з 4,9 до 7,0 % у хворих із гострим ІМ та НС після 6 тижнів приймання правастатину в дозі 40 мг/добу [17].

Таким чином, статини, відновлюючи функцію ендотелію, сприяють нормалізації вазодилататорних механізмів коронарних та периферичних артерій, що клінічно виявляється поліпшенням коронарного кровообігу і зменшенням епізодів ішемії міокарда [35]. Слід наголосити, що ця властивість статинів виявляється вже при низьких дозах і для цього не потрібно тривалого лікування [34].

Протиішемічна дія статинів

У низці досліджень доведено, що статини мають очевидний протиішемічний вплив на міокард, який виявлявся зменшенням кількості нападів стенокардії і вираженості ішемії міокарда. Цей плейотропний ефект, імовірно, пов’язаний із поліпшенням функції ендотелію артерій [35].

A.J. van Boven та співавт. вивчали вплив 40 мг правастатину на минущу міокардіальну ішемію (за даними добового моніторування ЕКГ) у 768 пацієнтів із стабільною стенокардією [67]. Через 2 роки в групі пацієнтів, які отримували правастатин, кількість осіб з минущою ішемією зменшилася із 28 до 19 % (p = 0,021), у групі плацебо вона збільшилася із 20 до 23 %. У групі правастатину також вірогідно зменшилися загальна тривалість ішемії міокарда і кількість ішемічних епізодів. Автори вважають, що причиною зменшення проявів ішемії є як стабілізація атеросклеротичної бляшки, так і поліпшення ендотеліальної функції.

M. de Divitiis та співавт. [14] довели, що нетривале (4 тижні) лікування пацієнтів із стабільною стенокардією симвастатином у дозі 10 мг/добу на фоні стандартної антиангінальної терапії сприяло зменшенню ішемії міокарда під час навантажувальних тестів. Виявлено зворотну кореляційну залежність між збільшенням порогу ішемії і змінами концентрацій ХС та ХС ЛПНЩ. Під час оцінки тесту на тредмілі відзначене вірогідне зменшення депресії сегмента ST на піку навантаження, а також збільшення часу появи порогової ішемії. Слід зазначити, що через 4 тижні лікування з’явилися ознаки поліпшення ендотеліальної функції.

Згідно з даними I. Pourati та співавт. [48], колатералізація уражених атеросклерозом коронарних артерій відбувається значно інтенсивніше на фоні терапії статинами, ніж без такої (p = 0,005). Крім цього, у хворих, які приймали статини, фракція викиду була помітно вищою — 51 проти 44 %.

Доведено, що статини сприяють зменшенню зони некрозу міокарда [71]. Cтатини справляли чіткий цитопротекторний вплив на кардіоміоцити в експериментальній моделі ішемії — реперфузії міокарда [58]. Введення аторвастатину собакам сприяло вірогідному зменшенню ушкодження міокарда, зумовленого зниженням синтезу NO. Цитопротекторний ефект, очевидно, зумовлений посиленням синтезу ендотеліоцитами NO. У дослідженнях S. Wassmann та співавт. [69] доведено антиоксидантну дію статинів.

За умови тривалого приймання інгібітори ГМГ­КоА­редуктази сприяють стабілізації атеросклеротичної бляшки завдяки зміні фізико­хімічних властивостей останньої та зменшенню об’єму ліпідного ядра за рахунок рідкого ХС [36]. При цьому зменшується напруження в ділянці фіброзного покриття, запобігаючи її розриву.

Результати клінічних досліджень

Сприятливий вплив статинів на захворюваність і смертність від серцево­судинних причин доведено в багатьох багатоцентрових дослідженнях. Доцільність застосування статинів для лікування загострення ІХС донедавна здавалася досить суперечливою. У невеликих пілотних дослідженнях було доведено, що призначення правастатину в ранні терміни розвитку ГКС добре переноситься, а також покращує перебіг захворювання. Так, у дослідженні РТТ (n = 164) раннє призначення (в перші 6 годин) правастатину в дозі 40 мг/добу хворим із гострим ІМ, які отримали тромболітичну терапію, супроводжувалося вірогідним зменшенням госпітальної летальності (p = 0,03) і частоти розвитку нефатальних реінфарктів (p = 0,01) через 6 місяців терапії [29].

PAIS було першим плацебо­контрольованим дослідженням, у якому вивчали ефективність раннього застосування правастатину у хворих на НС [15]. На фоні зниження вмісту ЗХС і ХС ЛПНЩ покращувався перебіг захворювання на госпітальному етапі.

У дослідження L­CAD (n = 126) включали хворих на НС і ІМ, яким із перших 6 діб після госпіталізації призначали правастатин або правастатин в комбінації з холестираміном чи ніацином. На госпітальному етапі був досягнутий чіткий позитивний клінічний ефект у 70 із 126 пацієнтів. Через 2 роки спостереження відзначено зниження ризику розвитку кінцевих серцево­судинних подій на 72 % (OR = 0,28; 95% ДІ 0,13–0,6; p = 0,005) [4].

У дослідженні PURSUIT проведено ретроспективну оцінку впливу статинів на смертність пацієнтів із ГКС протягом 6 місяців. Це перше велике дослідження, у якому продемонстровано зниження смертності на 64 % (RR = 0,47; 95% ДI 0,32–0,70; p = 0,01) у разі раннього призначення статинів [49]. Подібні результати одержано й у дослідженні GUSTO IІb у хворих із ГКС: призначення статинів до виписки зі стаціонару супроводжувалося зниженням смертності на 34 % протягом 1 року спостереження.

За даними Шведського реєстру (Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions — RIKS­HIA), призначення статинів у ранні строки (у перші 14 діб) сприяло вірогідному зниженню смертності як на 30, 60, 90­ту добу, так і через 1 рік після ГКС [63]. У дослідженні PRISM у хворих, які отримували статини, ризик смерті на 30­ту добу знизився на 51 % [25].

Проспективне рандомізоване багатоцентрове дослідження МIRACL [59] має принципове значення, бо в ньому вперше застосували інтенсивну терапію інгібітором ГМГ­КоА­редуктази в гострий період ІХС. У МIRACL включено 3086 хворих на НС і ІМ без зубця Q, які додатково до стандартної терапії отримували аторвастатин 
(n = 1538 хворих) або плацебо (n = 1548 хворих). Аторвастатин призначали в високій дозі (80 мг) у перші 24–96 годин після розвитку ГКС. Як первинну кінцеву точку використовували комбінацію «смерть/успішна серцево­легенева реанімація/нефатальний ІМ/госпіталізація з приводу прогресування стенокардії». На фоні гіполіпідемічної терапії до кінця дослідження помічалося зниження ЗХС на 27 %, ХС ЛПНЩ — на 40 %. Через 16 тижнів спостереження частота розвитку комбінованої первинної кінцевої точки у хворих, які приймали аторвастатин, становила 14,8 %, в групі плацебо — 17,4 % (табл. 1). Зрештою, раннє призначення аторвастатину в дозі 80 мг/добу супроводжувалося зниженням частоти зазначених вище несприятливих подій на 16 % (p = 0,048). При цьому перевага гіполіпідемічної терапії досягнута, загалом, за рахунок зниження частоти госпіталізацій із приводу прогресування стенокардії (на 26 %; p = 0,02). Також знизився ризик нефатальних ішемічних інсультів на 60 % (p = 0,02) і всіх (нефатальних і фатальних) інсультів на 51 % (p = 0,04). Отримане у дослідженні МIRACL зниження ризику коронарних подій дещо менше, ніж у проведених раніше дослідженнях зі статинами, але і в інших дослідженнях профілактичний ефект статинів виявлявся тільки через 1–2 роки від початку лікування, й у всіх хворих був стабільний перебіг ІХС. Важливу роль у досягненні позитивного клінічного ефекту у хворих із ГКС мало раннє, швидке й чітке зниження рівня ХС ЛПНЩ.

Таким чином, результати дослідження МIRACL вперше довели, що в разі ранньої (через 24–96 годин від початку ГКС) терапії аторвастатином знижувалася частота повторних ішемічних подій, тобто підвищувалося виживання цієї категорії хворих у перші 16 тижнів. Аторвастатин добре переносився хворими (підвищення рівнів печінкових трансаміназ понад 3 верхні межі норми в двох аналізах виявлено у 2,5 % хворих у групі аторвастатину проти 0,6 % у групі плацебо; p < 0,001). Ознак міозиту, що могло супроводжуватися підвищенням (понад 10 верхніх меж норми) рівня креатинфосфокінази, в жодному випадку не спостерігалося.

Метою дослідження PROVE­IT TIMI­22 було порівняння двох режимів ліпідкоригуючої терапії — стандартного (правастатин у дозі 40 мг/добу) й інтенсивного (аторвастатин у дозі 80 мг/добу) при ГКС [10]. Обстежено 4162 хворих із НС, ІМ з елевацією й без елевації сегмента ST. Комбіновану первинну кінцеву точку становили смерть від будь­якої причини, ІМ, документована НС, що вимагало повторної госпіталізації, реваскуляризація в строки не менше ніж 30 діб після рандомізації. У групі правастатину ХС ЛПНЩ знизився до 2,46 ммоль/л, у групі аторвастатину — до 1,6 ммоль/л (p < 0,001). Зниження рівня ХС ЛПНЩ < 100 мг/дл при лікуванні аторвастатином забезпечувало більш ефективну профілактику смерті серцево­судинних ускладнень, ніж терапія правастатином. Сумарний показник несприятливих наслідків у групі аторвастатину був на 16 % нижчим, ніж у групі правастатину: 22,4 и 26,3 % відповідно (р = 0,005) (рис. 2). Інтенсивна ліпідкоригуюча терапія сприяла зниженню серцево­судинних подій вже через місяць, підтверджуючи ранні плейотропні ефекти статинів. У клінічно стабільних пацієнтів інтенсивна гіполіпідемічна терапія підтримувала позитивний ефект протягом тривалого часу.

У Z­фазу рандомізованого подвійного сліпого дослідження A to Z [5] включали пацієнтів із будь­яким ГКС, яких рандомізували до приймання симвастатину в дозі 40 мг до 5­ї доби від розвитку ГКС із збільшенням дози через 30 діб до 80 мг/добу (n = 2265) або до приймання плацебо (n = 2232), яке через 4 місяці замінювали на 20 мг симвастатину. Як первинну кінцеву точку використовували комбінацію «серцево­судинна смерть/нефатальний ІМ/повторна госпіталізація з приводу ГКС/інсульт». Її було досягнуто в 16,7 % пацієнтів із групи контролю, а в групі втручання — у 14,4 %, але ця різниця виявилася невірогідною (p = 0,14). Не помічено статистичної різниці між групами за первинною кінцевою точкою до 4­го місяця. Під час оцінки різниці від 4­го місяця до закінчення дослідження виявлено вірогідну різницю на користь втручання за первинною кінцевою точкою, яка збереглася до закінчення дослідження.

У дослідженні ESTABLISH [45] вивчали зміни розмірів атеросклеротичних бляшок у хворих із ГКС при застосуванні аторвастатину. Після проведення черезшкірного коронарного втручання хворих було рандомізовано в групу гіполіпідемічної терапії (n = 35, аторвастатин 20 мг/добу) або в групу контролю (n = 35). Через 6 міс. об’єм атеросклеротичних бляшок вірогідно зменшився в групі аторвастатину (на 13,1 ± 12,8 %) і збільшився на 8,7 ± 14,9 % у групі контролю (р < 0,0001). Відсоток зміни об’єму бляшок вірогідно корелював із рівнем ХС ЛПНЩ при повторному визначенні (r = ,456, p = 0,001) і відсотком зниження ХС ЛПНЩ (r = 0,612; p < 0,0001).

Призначення статинів до виписки зі стаціонару щонайменше вдвічі збільшує частоту приймання цих засобів у амбулаторних умовах. Унаслідок цього поліпшується перебіг захворювання у найближчий період [20].

Згідно з Рекомендаціями Європейського товариства кардіологів із діагностики та лікування ГКС без елевації сегмента ST [23], гіполіпідемічна терапія статинами рекомендується всім пацієнтам (за відсутності протипоказань), незалежно від рівня ХС, за умови раннього початку лікування (1­ша — 4­та доба) після госпіталізації. Метою ліпідзнижуючої терапії є досягнення рівня ХС ЛПНЩ < 100 мг/дл (< 2,6 ммоль/л) (клас І, рівень доказовості В). Також рекомендується інтенсивна гіполіпідемічна терапія впродовж 10 діб після надходження з метою досягнення рівня ХС ЛПНЩ < 70 мг/дл (< 1,81 ммоль/л) (клас ІІа, рівень доказовості В).

Таким чином, системний та місцевий запальні процеси, порушення ліпідного обміну, ендотеліальної функції та системи згортання крові відіграють провідну роль у дестабілізації ІХС. Застосування інгібіторів ГМГ­КоА­редуктази в період дестабілізації ІХС, коли тромбоз, запалення та вазоспазм значною мірою визначають перебіг захворювання, може бути особливо корисним. Вірогідність швидкої стабілізації ушкодженої атеросклеротичної бляшки і зниження тромбогенного потенціалу крові стали підставою для застосування інгібіторів ГМГ­КоА­редуктази у хворих із ГКС. Плейотропні ефекти статинів сприяють стабілізації ушкодженої атеросклеротичної бляшки. Терапія статинами у хворих із ГКС безпечна і дає позитивний клінічний результат.

Литература
1. Сусенков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. — 2005. — № 11. — С. 896-903.2. Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S. et al. An HMG-CoA reductase inhibitors, cerivastatin, suppresses grown of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vitro and in vivo // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 276-283.3. Aikawa M., Sugiyama S., Hill C.C. et al. Lipid lowering reduces oxidative stress and endothelial cell activation in rabbit atheroma // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 1390-1396.4. Arntz H.R., Agrawal R., Wunderlich W. et al. Beneficial effects of pravastatin (± cholestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event. The randomised lipid coronary artery disease (L-CAD) study // Am. J. Cardiol. — 2000. — Vol. 86. — P. 1293-1298.5. A to Z Trial Investigators. Early intensive versus a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z of the A to Z Trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 1307-1316.6. Bavry A.A., Mood G.R., Kumbhani D.J. et al. Long-term benefit of statin therapy initiated during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials // Am. J. Cardiovasc Drugs. — 2007. — Vol. 7. — P. 135-141.7. Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. Fibrinogen gene polymorphysms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction: the ECTIM Study // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 440-449.8. Blanco-Colio L.M., Villa A., Ortego M. Et al. 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, induce apoptosis of vascular smooth muscle cells by downregulation of Bcl-2 expression and Rho A prenylation // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 161. — P. 17-26.9. Bourcier T., Libby P. HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells // Arterioscler Thromb. Vasc Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 556-562.10. Cannon C.P., Braunvald E., McCabe C.H. et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Trombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 1495-1504.11. Cortellaro M., Cofrancesco E., Arbustini E. et al. Atorvastatin and thrombogenicity of the carotid atherosclerotic plaque: the ATROCAP study // Thromb Haemost. — 2002. — Vol. 88. — P. 41-47.12. Crisby M., Nordin-Fredriksson G., Shah P.K. et al. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques. Implications for plaque stabilization // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 926-933.13. Davidson M., McKenney J., Stein E. et al. Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hyperholesterolemia // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 79. — P 1475-1481.14. de Divitiis M., Rubba P., Di Somma S. et al. Effect of short-term reduction in serum cholesterol with simvastatin in patients with stable angina pectoris and mild to moderate hypercholesterolemia // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 78. — P. 763-768.15. den Hartog F.R., Verheugt F.W.A. Early HMG-CoA reductase inhibition in acute coronary syndromes: preliminary data of therapeutic pravastatin in acute ischaemic syndromes study (PAIS) // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19 (Suppl.). — Abstract 492.16. Diomede L., Albani D., Sottocorno M. et al. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 1327-1332.17. Duрuis J., Tardif J., Cernacek P., Theroux P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of therapeutic Endothelium) Trial // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 3227-3233.18. Eto M., Luscher T.F. Modulation of coagulation and fibrinolytic pathways by statins // Endothelium. — 2003. — Vol. 10. — P. 35-41.19. Ferro D., Basili S., Alessandri C. et al. Inhibition of tissue-factor-mediated thrombin generation by simvastatin // Atherosclerosis. — 2000. — Vol. 149. — P. 111-116.20. Fonarow G.C., Gawlinski A., Moughrabi S. et al. Improved treatment of coronary heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP) // Amer. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 87. — P. 819-822.21. Gottsater A., Anwaar I., Lind P. et al. Increasing plasma fibrinogen, but unchanged levels of intraplatelet cyclic nucleotides, plasma endothelin-1, factor VII, and neopterin during cholesterol lowering with fluvastatin // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 1999. — Vol. 10. — P. 133-140.22. Green F., Humphries S. Control of plasma fibrinogen levels // Baillieres Clin. Haematol. — 1989. — Vol. 2. — P. 945-959.23. Guidelines for the diagnosis and treatment non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 1598-1660.24. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 7-22. 25. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1446-1452.26. Holm T., Andreassen A.K., Ueland T. et al. Effect of pravastatin on plasma markers of inflammation and peripheral endothelial function in male heart transplant recipients // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 87. — P. 815-818.27. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl Coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1933-1935.28. Joukhadar C., Klein N., Prinz M. et al. Similar effects of atorvastatin, simvastatin and pravastatin on thrombogenic and inflammatory parameters in patients with hypercholesterolemia // Thromb. Haemost. — 2001. — Vol. 85. — P. 47-51.29. Kayikcioglu M., Turkoglu C., Kultursay H. et al. Combined use of pravastatin and thrombolytic agents in acute myocardial infarction. Pravastatin Turkish trial // Circulation. — 1999. — Vol. 100 (Suppl. I). — P. 1-303.30. Kinlay S., Ganz P. Relation between endothelial dysfunction and the acute coronary syndrome: implications for therapy // Am. J. Cardiol. — 2000. — Vol. 86. — Suppl. 8B. — P. 10J-13J. 31. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL Study // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 1560-1566.32. Kitamoto S., Nakano K., Hirouchi Y. et al. Cholesterol-lowering independent regression and stabilization of atherosclerotic lesions by pravastatin and by antimonocyte chemoattractant protein-1 therapy in nonhuman primates // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 1522-1528.33. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J.K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 1129-1135.34. Lefer D.J., Scalia R., Jones S.P. et al. HMG–CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia reperfusion injury // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 1454-1456.35. Libby P., Aikawa M., Kinlay S. et al. Lipid lowering improves endothelial function // Int. J. Cardiology. — 2000. — Vol. 74 (Suppl. 1). — P. 3-10.36. Libby P., Aikawa M. Mechanisms of plaque stabilization with statins // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 91. — P. 4B-8B.37. Libby P., Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 3481-3488.38. Libby P., Sasiela W. Plaque stabilization: Can we turn theory into evidence? // Am. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 98. — P. S26-S33. 39. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis // J. Intern. Med. — 2008. — Vol. 263. — P. 517-527. 40. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention on cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // New Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 1349-1357.41. Miller I., Besta F., Schulz C. et al. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel // Circulation. — 2003. — Vol. 108. – P. 2195-2197.42. Musial J., Undas A., Undas R. et al. Treatment with simvastatin and low dose aspirin depresses thrombin generation in patients with coronary heart disease and borderline high cholesterol levels // Thromb. Haemost. — 2001. — Vol. 85. — P. 221-225.43. Ni W., Egashira K., Kataoka C. et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitors in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis // Circulat. Res. — 2001. — Vol. 89. — P. 415-421.44. O’Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-Coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1126-1131.45. Okazaki S., Yokoyama T., Miyauchi K. et al. Early Statin Treatment in Patients With Aacute Coronary Syndrome. De­monstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 1061-1068.46. Ortego M., Bustos C., Hernandes-Preza M.A. et al. Atorvastatin reduces NF-kB activation and hemokine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 147. — P. 253-261.47. Plenge J.K., Hernandes T.L., Weil K.M. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days. An effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction //Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 1447-1452.48. Pourati I., Kimmelstiel C., Rand W., Karas R.H. Statin use is associated with enhanced collateralization of severely diseased coronary arteries // Am. Heart J. — 2003. — Vol. 146. — P. 876-881.49. PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy // New Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 436-443.50. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 1383-1389.51. Riesen W.F., Engler H., Risch M. et al. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein // Eur. Heart J. — 2002. — Vol. 23. — P. 794-799.52. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 230-235.53. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1191-1193.54. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 20-28.55. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M. et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/dl and C-reactive protein < 2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial // Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45. — P. 1644-1648.56. Rubba P. Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis // Drugs. — 2007. — Vol. 67. — Suppl 1. — P. 17-27.57. Salbach P., Lang S., Kuchler D. et al. Short-term treatment with atorvastatin: decrease of inflammatory markers and binding activity of NF-kappa B in patients with hyperholesterolemia // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — P. 644.58. Satoh K., Ichihara K. Lipophilic HMG- CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2000. — Vol. 35. — P. 256-262.59. Schwartz G.G., Ollson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2001. — Vol. 285. — P. 1711-1718.60. Seljeflot I., Tonstad S., Hjermann I., Arnesen H. Improved fibrinolysis after 1-year treatment with HMG CoA reductase inhibitors in patients with coronary heart disease // Thromb. Res. — 2002. — Vol. 105. — P. 285-290. 61. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hyperholesterolemia // New Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — 1301-1307. 62. Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has anti-inflammatory and antiatherosclerotic activites independent of plasma cholesterol lowering // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 115-121.63. Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival // JAMA. — 2001. — Vol. 285. — P. 430-437.64. Treasure C.B., Klein J.L., Weintraub W.S. et al. Beneficial effect of cholesterol-lovering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease // New Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 481-487.65. Undas A., Brummel K.E., Musial J. et al. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor XIII and by enhancing factor Va inactivation // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 2248-2253.66. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann F.H. et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 3017-3024.67. van Boven A.J., Jukema J.W., Zwinderman A.H. et al. Reduction of transient myocardial ischemia with pravastatin in addition to the conventional treatment in patients with angina pectoris // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 1503-1505.68. Vasa M., Fichtlscherer S., Adler K. et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 2885-2890.69. Wassmann S., Laufs U., Muller K. et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 300-305.70. Waters D.D., Ku I. Early statin therapy in acute coronary syndromes: the successful cycle of evidence, guidelines, and implementation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 1434-1437.71. Wolfrum S., Grimm M., Heidbreder M. et al. Acute reduction of myocardial infarct size by a hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor is mediated by endothelial nitric oxide synthase // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2003. — Vol. 41. — P. 474-480.72. Wolfrum S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelium-Dependent Effects of Statins // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 729-736.73. Zhu Q., McMaster J., Mymin D. Et al. Effects of atorvastatin treatment on the oxidatively modified low-density lipoprotein in hyperlipidemic patients // Mol. Cell. Biochem. — 2000. — Vol. 207. — P. 9-17.



Наиболее просматриваемые статьи: