Обґрунтування призначення антигіпертензивного лікування хворим на есенціальну артеріальну гіпертензію залежно від індивідуальної фармакогенетичної чутливості.

У масштабних проспективних плацебо-контрольованих багатоцентрових дослідженнях (STOP-Hypertension, CAPPP, UKPDS, Blood Pressure Lowering Trialists' Collaboration, ALLHAT, ASCOT-BPLA, EUROPA та ін.) переконливо доведено, що медикаментозне зниження артеріального тиску (АТ) у хворих із м'якою і помірною есенціальною артеріальною гіпертензією (ЕАГ) приводить до вагомого зменшення кількості фатальних та нефатальних серцево-судинних подій. На цих даних і базуються Європейські рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії 2007 р. [1, 19]. Проте пошук комбінацій ефективних, метаболічно нейтральних антигіпертензивних препаратів або способів їх впливу залишається актуальним, оскільки ефективність такого лікування не перевищує за даними одних авторів 50 % [32], інших – 30 % [12]. Причин низької прихильності та чутливості хворих на ЕАГ до медикаментозної терапії багато, і певною мірою вони визначаються індивідуальною фармакогенетикою та фармакогеномікою антигіпертензивних препаратів [12, 16, 23, 32].

Гени, що пов'язані з транспортом, абсорбцією, метаболізмом і виведенням препарату, визначають активність ключових ланок ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і впливають на спосіб дії ліків, оскільки є потенційними маркерами, здатними визначати варіабельність індивідуальної відповіді на препарат [2, 12, 16, 23, 32].

V. Mooser і співавтори довели, що тільки у 25–50 % пацієнтів досягали цільового АТ під впливом монотерапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокаторами кальцієвих каналів (БКК). У решти 50–75 % хворих не тільки не нормалізувався АТ, а й розвинулися побічні ефекти [32]. Дані щодо ефективності ІАПФ у лікуванні хворих на ЕАГ залежно від поліморфізму I/D гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) суперечливі. Так, лікування еналаприлом пацієнтів з ЕАГ японської популяції впродовж 12 міс зменшувало індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММ ЛШ) в осіб з генотипом DD на 24 %, а з генотипом ІІ – тільки на 7 % (P<0,01) [36]. Аналогічні дослідження були проведені з участю хворих на ЕАГ китайської популяції (n=157), у яких під впливом лікування ІАПФ беназеприлом у носіїв генотипу DD досягли більш ефективного зменшення ІММ ЛШ (P<0,05) [21]. У Rotterdam Study (n=3365) було виявлено вищу смертність (загальну і серцево-судинну) у хворих на ЕАГ носіїв алеля D гена АПФ, але саме у цих пацієнтів були кращими результати лікування ІАПФ [15]. Голландські вчені у 239 хворих на ЕАГ при прийомі ІАПФ не виявили зв'язку змін гемодинаміки залежно від поліморфізму I/D гена АПФ [37].

Група американських учених теж не спостерігала залежності впливу ІАПФ еналаприлу від поліморфізму I/D гена АПФ на зниження активності реніну плазми крові, альдостерону, ангіотензину ІІ (А ІІ) і АПФ сироватки крові у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) [42]. Інші американські дослідники у 479 осіб із застійною ХСН, систолічною дисфункцією ЛШ (фракцією викиду – ФВ – (24±8,0) %) спостерігали значне зниження ризику виникнення ускладнень у осіб із генотипом DD гена АПФ при прийомі b1-адреноблокаторів (b1-АБ) або високих доз ІАПФ (P=0,0001) порівняно з носіями алеля І або такими, що приймали середньотерапевтичні дози ІАПФ (P=0,38) [29, 30].

У 60 % пацієнтів із ЕАГ застосування b-адреноблокаторів у монотерапії не викликає адекватної антигіпертензивної відповіді [23, 28]. Є припущення, що причиною цього може бути генетичний поліморфізм b-адренергічних рецепторів. D.A. Mason і співавтори довели, що Arg389 мутація гена ADRb1 супроводжувалася більш високою базальною і опосередкованою агоністами активністю аденілатциклази порівняно з носіями алеля Gly, це і визначає, на думку авторів, варіабельність відповіді генотипу на терапію b1-АБ [28].

В Україні подібні дослідження у хворих із серцево-судинною патологією проводилися під керівництвом проф. В.Й. Целуйко (вивчали гени АПФ (поліморфізм I/D), ангіотензиногену (поліморфізм ATG, M235T) та рецептора А ІІ 1-го типу (AGTR1, А1166С)) у хворих на ЕАГ та інфаркт міокарда [9–11]), проф. О.М. Пархоменка, В.О. Досенка (вивчали ген ендотеліальної NO-синтази (eNOS, Т/С промотор, поліморфізми T894G та 4a/b) у хворих із гострим коронарним синдромом [5]), проф. Г.В. Дзяка (вивчали ген АПФ (поліморфізм I/D) та AGTR1 (А1166С) у хворих із ЕАГ [3, 4]), проф. І.П. Кайдашева (вивчали ген AGTR1 (А1166С) у хворих із ренопаренхіматозною АГ та ЕАГ [6]), С.А. Тихонової і К.В. Литовкіна (вивчали гени eNOS (поліморфізми 4a/b та T894G), синтази альдостерона (CYР11B2, поліморфізм 344С/Т), AGTR1 (А1166С) у молодих чоловіків з різними рівнями А ІІ та спадковим анамнезом за ЕАГ [8, 43]). Проте проблема виокремлення клінічно-генетичних маркерів прогнозу ураження органів-мішеней, змін метаболізму тощо у пацієнтів із серцево-судинною патологією, зокрема ЕАГ, є невирішеною і актуальною.

Окрім того, через низьку прихильність хворих на ЕАГ до лікування великий інтерес викликає пошук можливих генетичних детермінант фармакотерапії з метою покращання чутливості та прихильності до неї.

Мета дослідження – провести аналіз чутливості та прихильності хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію до антигіпертензивної терапії препаратами першої лінії залежно від поліморфізму генів АПФ (I/D), AGTR1 (A1166C), eNOS (T894G), рецептора активатора проліферації пероксисом g2 (PPAR-g2, Pro12Ala), b1-адренорецептора (ADRb1, Arg389Gly).

Матеріал і методи У проспективному дослідженні взяло участь 249 хворих на ЕАГ І–ІІІ стадії (ВООЗ, 1999) [18], у яких через 7 днів після відміни антигіпертензивних препаратів середнє значення офісного АТ, виміряного відповідно до вимог Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів (2007), перевищувало 140/90 мм рт. ст. [19]. Жінок було 48,4 %, чоловіків – 51,6 %, вік становив у середньому (50,5±10,4) року. ЕАГ І стадії мали 66 (26,5 %) пацієнтів, ЕАГ ІІ стадії – 114 (45,8 %), ЕАГ ІІІ стадії – 69 (27,7 %). Підвищення АТ 1-го ступеня виявляли у 66 (26,5 %) хворих, 2-го ступеня – у 105 (42,2 %), 3-го ступеня – у 78 (31,3 %). Контрольну групу становили 50 практично здорових осіб, зіставних за віком та розподілом статей (Р>0,05).

Організація дослідження включала такі періоди: скринінг пацієнтів (відповідність критеріям включення і виключення); відміна антигіпертензивних засобів упродовж 7 діб з повторним аналізом відповідності пацієнта критеріям включення і виключення; визначення поліморфізму обраних генів; проведення клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень (анамнез, скарги, антропометричні дані; ЕКГ, ехокардіографія; добове моніторування АТ (ДМАТ), визначення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій, ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії, загальноклінічні аналізи; імуноферментні та генетичні дослідження); призначення короткотривалого лікування з метою визначення можливої чутливості та прихильності пацієнтів до терапії залежно від генотипу аналізованих генів (2–3 тиж); фармакогенетично детерміноване лікування хворих на ЕАГ 9–12 міс; аналіз ефективності лікування.

Пацієнтів з ЕАГ (n=249), які пройшли етап скринінгу і комплекс пропонованих обстежень, було рандомізовано на п'ять груп за призначенням антигіпертензивних засобів першої лінії [7, 19]. Критерієм ефективності і толерантності до монотерапії були зміни офісного АТ відповідно до рекомендацій та критеріїв Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (Guidelines 2007, P.6. Treatment strategies, 6.2.2. Monotherapy) [19]. Упродовж 2–3 тиж хворим призначали монотерапію препаратами таких груп:

  • ІАПФ приймав 51 (20,5 %) пацієнт: раміприл (Egis, Угорщина) у дозі 5–10 мг/добу (n=25), або еналаприл (Hexal AG, Німеччина; "Київмедпрепарат", Україна) – 5–10 мг/добу (n=10), або периндоприл (Servier, Франція) – 2–4 мг/добу чи 2,5–5 мг/добу;
  • тіазидний діуретик гідрохлоротіазид (ГДХТ) ("Борщагівський ХФЗ", Україна; Chinoin, Угорщина) приймали 50 (20,1 %) хворих у дозі 12,5–25 мг/добу;
  • b1-АБ приймали 50 (20,1 %) осіб: небіволол (Berlin Chemie, Німеччина) у дозі 2,5–5 мг/добу (n=22), або метопрололу тартрат (Egis, Угорщина) – 12,5–50 мг/добу (n=17), або бісопролол (Sandoz, Hexal AG, Німеччина) – 2,5–5 мг/добу (n=8), або атенолол ("Дарниця", Україна) – 12,5–50 мг/добу (n=3);
  • блокатор рецепторів А ІІ 1-го типу (БРА) телмісартан приймали 50 (20,1 %) хворих у дозі 40–80 мг/добу (Boehringer Ingelheim, Швейцарія);
  • БКК приймали 48 (19,3 %) хворих: амлодипін-S (Actavis, Індія) у дозі 2,5–10 мг/добу (n=18), нормодипін (Richter Gedeon Ltd, Угорщина) – 5–10 мг/добу (n=16), амлодипін ("Фармак", "Дарниця", Україна) – 5–10 мг/добу (n=14).

Упродовж 1-го тижня лікування хворі на ЕАГ приймали ліки один раз на добу, вранці. Через тиждень прийому препаратів груп ІАПФ, БРА, БКК, ГДХТ і через 2 тиж прийому b1-АБ у разі недосягнення цільового рівня АТ (<140/90 мм рт. ст.) [7, 19] дозу збільшували вдвічі до середньої терапевтичної, вказаної вище. Тривалість монотерапії становила для групи прийому b1-АБ – 3 тиж, для решти груп препаратів – 2 тиж. Аналізували рівень офісного АТ, частоту скорочень серця (ЧСС), скарги хворих, наявність побічних ефектів.

Оцінку ефективності фармакогенетично детермінованої терапії проводили відповідно до критеріїв Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (2007) [19]. Монотерапію вважали ефективною при досягненні до кінця спостереження цільового рівня офісного АТ менше 140/90 мм рт. ст. Вторинну ефективність оцінювали за часткою осіб, у яких до кінця лікування було досягнуто цільового офісного АТ менше 140/90 мм рт. ст. або "адекватного рівня" зниження систолічного АТ (САТ) на 20 мм рт. ст. і більше і/або діастолічного АТ (ДАТ) на 10 мм рт. ст. і більше [19]. Чутливість генотипу вважали сильною (++++), якщо (50,0±5,0) % осіб і більше у групі досягали "адекватного рівня" зниження АТ [19]. Чутливість вважали помірно сильною (+++), якщо в групі спостереження "адекватного" зниження АТ досягали 26–45,0 % осіб, помірною (++) – 10–25,0 % осіб, слабкою (+) – менше 10,0 % осіб. За сумнівну (+-) приймали чутливість, коли в групі спостереження не було випадків "адекватного" зниження АТ на тлі монотерапії, проте у деяких хворих на ЕАГ І стадії спостерігали досягнення цільового АТ.

Алелі поліморфних ділянок I/D у гені АПФ, А1166С у гені рецептора AGTR1, T894G у гені еNOS, Pro12Ala у гені PPAR-g2 рецептора, Arg389Gly в гені b1-адренорецептора вивчали один раз після включення у дослідження до призначення лікування шляхом виділення геномної ДНК з лейкоцитів периферійної крові із подальшою ампліфікацією поліморфної ділянки за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на ампліфікаторі Amply (Росія), з індивідуальною температурною програмою для праймерів кожного гена. Дискримінацію алелів генів AGTR1, eNOS, PPAR-g2 та ADRb1 проводили за допомогою ендонуклеаз рестрикції Ddel, BanII, CseI та FaqI, відповідно. Фрагменти ампліфікованої ДНК розділяли методом гель-електрофорезу й забарвлювали бромистим етидієм. Фрагменти візуалізували за допомогою УФ-транслюмінатора у присутності маркера молекулярних мас (100–1000 bp).

Статистичну обробку проводили за допомогою прикладних програм MS Excel 2003 та Primer of Biostatistics 6.05. Достовірність різниці середніх між групами за кількісними показниками при розподілі, близькому до нормального (тест Колмогорова–Смирнова), для незалежних вибірок вираховували із застосуванням t-критерію Стьюдента, на етапі лікування – методом парного двовибіркового t-тесту Стьюдента та дисперсійного аналізу повторних вимірювань. Достовірність за порядковими ознаками встановлювали за допомогою непараметричного тесту для незалежних вибірок Манна–Уїтні, на етапі лікування – критерію повторних вимірювань Вілкоксона. Достовірність різниць за якісними дихотомічними показниками (частотою) вираховували за допомогою критерію c2, з використанням таблиць частот 3ґ3, 3ґ2, 2ґ3, 4ґ2 та 2ґ4, а на етапі лікування – за критерієм Мак-Німара, при частотах менше 5 застосовували точний тест Фішера (двобічний). Різницю вважали достовірною при P<0,05.

Результати та їх обговорення

У носіїв алеля D (генотипи I/D і DD) спостерігали достовірне зниження АТ: САТ – на 7,8 % (у носіїв генотипу I/D) і 8,4 % (у носіїв генотипу D/D) (P<0,05); ДАТ – відповідно на 9,4 і 8,1 % (P<0,05). У носіїв генотипу ІІ САТ зменшився на 3,85 %, ДАТ – на 7,2 % (Р>0,05). При аналізі А1166С поліморфізму гена AGTR1 виявлено, що під впливом ІАПФ через 2 тиж САТ достовірно зменшився: у носіїв генотипу АА – на 5,7 %, АС – на 6,1 %, СС – на 4,7 % (РЈ0,05). При цьому ДАТ знизився достовірно тільки у пацієнтів з алелем С гена AGTR1 – відповідно на 8,0 і 7,3 % (P<0,05). Аналіз гена eNOS засвідчив достовірне зниження САТ і ДАТ під впливом ІАПФ незалежно від генотипу (РЈ0,05). Досліджуючи гени PPAR-g2 і ADRb1, відзначили, що офісний САТ достовірно зменшувався також у всіх хворих, а ДАТ знижувався суттєво тільки у носіїв генотипу ProPro гена PPAR-g2 на 5,75 % (P<0,05) та алеля Arg гена ADRb1 (генотипи ArgGly і ArgArg) – відповідно на 10,2 і 9,4 % (P<0,05).

Монотерапія ГДХТ упродовж 2 тиж зумовила достовірне зниження офісного САТ і ДАТ у носіїв генотипу ІІ гена АПФ відповідно на 5,6 і 8,4 % (P<0,05). Значуще зменшився ДАТ у хворих з алелем А гена AGTR1 (генотипи AA і AC) – відповідно на 5,5 та 5,4 % (P<0,05) та САТ у носіїв проміжного генотипу АС – на 5,2 % (P<0,05). Також виявили достовірне зменшення ДАТ у пацієнтів із генотипом GG гена eNOS на 5,2 % (P<0,05).

Застосування b1-АБ упродовж 3 тиж привело до достовірного зниження САТ у хворих на ЕАГ усіх генотипів генів АПФ (більше у носіїв алеля D – відповідно на 7,4 і 8,9 %, P<0,05), AGTR1 (особливо у пацієнтів із алелем С (генотипи АС і СС) – відповідно на 6,8 і 5,1 %, P<0,05), PPAR-g2 (більше у хворих із алелем Pro (генотипи ProAla і ProPro) – відповідно на 6,1 і 6,2 %, P<0,05), ADRb1 (вагоміше у носіїв алеля Arg – відповідно на 8,3 і 8,7 % (P<0,05) та носіїв алеля Т гена eNOS (генотипи TG і TT) – відповідно на 8,8 і 8,6 % (P<0,05)). Офісний ДАТ при цьому достовірно зменшився в осіб із генотипами ІІ і DD гена АПФ – відповідно на 6,8 % (P<0,05) і 7,2 % (P<0,03). Також ДАТ достовірно знизився у хворих усіх генотипів генів AGTR, eNOS, PPAR-g2 (P<0,05) та носіїв алеля Arg гена ADRb1 – відповідно на 8,5 і 10,0 % (P<0,05).

Монотерапія БРА упродовж 2 тиж супроводжувалася достовірним зниженням САТ у хворих на ЕАГ усіх генотипів генів АПФ (більше у носіїв генотипу DD на 8,0 %, P<0,04), AGTR1 (більше у пацієнтів з алелем С – відповідно на 6,7 і 5,0 % (P<0,05)), PPAR-g2 (особливо в осіб із алелем Pro – відповідно на 7,5 і 8,3 % (P<0,03)), ADRb1 (більше у хворих із алелем Arg – на 9,3 і 8,7 %, P<0,05) та носіїв алеля Т гена eNOS – відповідно на 6,3 і 6,9 % (P<0,05). Офісний ДАТ достовірно зменшився в осіб із генотипом ІІ гена АПФ на 7,9 % (P<0,05), носіїв проміжного генотипу АС гена AGTR1 на 6,0 % (P<0,05), у хворих усіх генотипів генів eNOS (P<0,04), PPAR-g2 (P<0,05) та ADRb1 (P<0,05).

Лікування БКК у хворих на ЕАГ упродовж 2 тиж сприяло достовірному зниженню офісного САТ у пацієнтів усіх генотипів генів АПФ (більше у носіїв алеля D – відповідно на 6,5 і 7,5 % (P<0,05), AGTR1 (P<0,05), PPAR-g2 (більше у хворих із алелем Pro – відповідно на 6,2 і 7,3 %, P<0,04), ADRb1 (більше у хворих із алелем Arg – відповідно на 8,2 і 9,3 % (P<0,05) та носіїв алеля Т гена eNOS – відповідно на 5,7 і 6,5 % (P<0,05)). Офісний ДАТ достовірно зменшився у хворих усіх генотипів генів АПФ, AGTR1, eNOS, PPAR-g2 та носіїв алеля Arg гена ADRb1 (P<0,05).

Достовірне зниження ЧСС спостерігали під впливом монотерапії b1-АБ у носіїв генотипу GG гена eNOS на 13,8 % (P<0,05).

На тлі застосування монотерапії ІАПФ (n=51) спостерігали "адекватну відповідь" АТ (responder rate) у 21 (41,2 %) пацієнта із ЕАГ, а цільового АТ було досягнуто у 13 (25,5 %) осіб. Серед них за геном АПФ більш чутливими (частіше давали "адекватну відповідь" АТ на тлі терапії ІАПФ) були носії алеля D, ніж хворі з генотипом ІІ гена АПФ: 12 (46,1 %) і 8 (53,3 %) осіб проти одного (10,0 %) пацієнта (c2=10,03, P=0,002), зі збереженням достовірної різниці за частотою між носіями генотипів ІІ і I/D (c2=6,78, P=0,009) та генотипів DD і ІІ (c2=9,79, P=0,002). Необхідно зазначити, що серед хворих із генотипом ІІ 5 (50,0 %) осіб мали ЕАГ І стадії і досягали цільового АТ 6 (23,1 %) осіб, у той час як серед носіїв алеля D – 2 (13,3 %) пацієнти.

Аналізуючи за клінічною симптоматикою прихильність хворих до монотерапії ІАПФ, виявили, що у 5 (50 %) осіб з генотипом ІІ гена АПФ з'явився сухий кашель у відповідь на прийом ІАПФ, що було достовірно частіше, ніж у носіїв алеля D (у 2 (4,9 %) осіб, P=0,017). Окрім того, серед хворих з алелем D гена АПФ під впливом монотерапії ІАПФ зменшилася кількість осіб, що скаржилися на загальну слабкість та втомлюваність, на відміну від пацієнтів з генотипом ІІ (P=0,003).

При аналізі поліморфізму А1166С гена AGTR1 виявлено, що у носіїв генотипу СС частіше відбувалося "адекватне" зниження АТ у відповідь на терапію ІАПФ, ніж у носіїв алеля А, – відповідно у 80,0 % осіб проти 41,0 і 33,0 % пацієнтів (c2=7,61, P=0,006). Носії алеля Т гена eNOS були достовірно більш чутливі (за частотою "адекватного" зниження АТ) до монотерапії ІАПФ, ніж хворі з генотипом GG: 21 (41,2 %) і 3 (5,9 %) особи проти 10 (19,6 %) пацієнтів відповідно, c2=10,46, P=0,001. Проте носії алеля G частіше досягали цільового АТ під впливом монотерапії ІАПФ (30,0 і 25,0 % осіб), серед хворих із генотипом ТТ таких не виявили (c2=48,48, P<0,001). Необхідно зауважити, що серед носіїв алеля G переважали хворі на ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 13 (27,1 %) і 19 (39,6 %), а серед носіїв генотипу ТТ були тільки хворі на ЕАГ ІІ і ІІІ стадії – 2 (66,7 %) і 1 (33,3 %).

Достовірно більш чутливими до ІАПФ (за частотою "адекватного" зниження АТ і досягненням цільового АТ) були носії генотипу АlaAla гена PPAR-g2, ніж пацієнти з генотипом ProPro: по 2 (50,0 %) особи проти 12 (37,5 %) і 5 (15,6 %) осіб (c2=4,76, P=0,029). Хворі з генотипом GlyGly гена ADRb1 частіше досягали цільового АТ, ніж носії алеля Arg, – відповідно 3 (75,0 %) пацієнти проти 4 (19,0 %) і 6 (23,1 %) хворих (c2=8,36, P=0,015). Проте "адекватне" зниження АТ у відповідь на монотерапію ІАПФ спостерігали достовірно частіше у хворих з алелем Arg, ніж з генотипом GlyGly, – відповідно 12 (57,1 %) і 8 (30,8 %) осіб проти одного (25,0 %) хворого (c2=26,02, P<0,001). Важливим є те, що серед носіїв алеля Arg переважали пацієнти з ЕАГ ІІ і ІІІ стадії – 19 (40,4 %) і 17 (36,2 %), на відміну від носіїв генотипу GlyGly, серед яких були пацієнти тільки з ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 2 (50,0 %) і 2 (50,0 %).

Отже достовірно чутливими і прихильними до монотерапії ІАПФ були носії алеля D гена АПФ (P=0,002), особливо генотипу DD (P=0,002), генотипу СС гена AGTR1 (P=0,006), носії алеля Т гена eNOS (P=0,001), особливо генотипу ТТ (P<0,001), генотипу AlaAla гена PPAR-g2 (P=0,029). Цільового АТ під впливом монотерапії ІАПФ частіше досягали хворі з генотипом GlyGly гена ADRb1 (P=0,015), "адекватне" зниження АТ частіше спостерігали у хворих з алелем Arg (P<0,001).

На тлі монотерапії ГДХТ (n=50) упродовж 2 тиж спостерігали "адекватне" зниження АТ у 9 (18,0 %) пацієнтів з ЕАГ, а цільового АТ досягли у 12 (24,0 %) хворих. При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена АПФ у хворих з алелем І частіше відзначали "адекватну відповідь" і досягнення цільового АТ у відповідь на монотерапію ГДХТ, ніж у носіїв генотипу DD: 12 (24,0 %) і 8 (16,0 %) осіб проти одного (2,0 %) пацієнта (c2=4,72, P=0,03), особливо з генотипом ІІ (c2=7,22, P=0,007).

Аналізуючи за клінічною симптоматикою прихильність хворих до монотерапії ГДХТ, виявили, що осіб із генотипом ІІ гена АПФ рідше турбувало запаморочення (P=0,011) та задишка при звичайному фізичному навантаженні (P=0,008), частіше зникали периферійні набряки (P<0,001), ніж у носіїв алеля D. При аналізі А1166С поліморфізму гена AGTR1 виявлено, що частіше досягали цільового АТ і "адекватного" зниження АТ під впливом монотерапії ГДХТ пацієнти з алелем А, серед носіїв генотипу СС цільового АТ не досягнуто (c2=18,13, P<0,001).

Варто зазначити, що серед носіїв алеля А було більше хворих на ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 16 (32,0 %) і 21 (42,0 %), ніж пацієнтів з ЕАГ ІІІ стадії – 8 (16,0 %). Хворі з алелем G гена eNOS були більш чутливими до монотерапії ГДХТ (за частотою "адекватного зниження" і досягнення цільового АТ), ніж носії генотипу ТТ: 10 (45,45 %) і 10 (40,0 %) осіб проти одного (33,3 %) пацієнта (c2=16,67, P<0,001). Носії генотипу АlaAla гена PPAR-g2 частіше досягали цільового АТ під впливом монотерапії ГДХТ, ніж носії алеля Pro, – відповідно 2 (66,7 %) проти 6 (27,3 %) і 4 (16,0 %) (c2=35,51, P<0,001). Проте "адекватне" зниження АТ у відповідь на монотерапію ГДХТ спостерігали достовірно частіше у хворих з алелем Pro – відповідно у 5 (22,7 %) і 4 (16,0 %) (c2=41,58, P<0,001), серед носіїв із генотипом AlaAla "адекватного" зниження АТ не відзначено. Серед носіїв генотипу AlaAla були тільки хворі на ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 2 (66,7 %) і 1 (33,3 %). Не виявили переваг у чутливості та прихильності певного генотипу до монотерапії ГДХТ за геном ADRb1.

Отже, достовірно чутливими і прихильними до монотерапії ГДХТ були носії алеля І гена АПФ (P=0,03), особливо генотипу ІІ (P=0,007), алеля А гена AGTR1 (P<0,001), алеля G гена eNOS (P<0,001). Цільового АТ частіше досягали хворі з генотипом AlaAla гена PPAR-g2 (P<0,001), "адекватне" зниження АТ частіше спостерігали у хворих з алелем Pro гена PPAR-g2 (P<0,001). При аналізі розподілу пацієнтів за геном ADRb1 не виявили переваг у чутливості та прихильності певного генотипу до монотерапії ГДХТ.

Монотерапія b1-АБ (n=50) упродовж 3 тиж сприяла "адекватному" зниженню АТ у 25 (50,0 %) хворих на ЕАГ, а цільового АТ досягли у 14 (28,0 %) осіб. При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена АПФ у хворих з алелем D частіше спостерігали "адекватне" зниження АТ у відповідь на монотерапію b1-АБ, ніж у носіїв генотипу ІІ: 11 (47,8 %) і 11 (57,9 %) пацієнтів проти 3 (37,5 %) (c2=9,95, P=0,002). За прихильністю до терапії b1-АБ, згідно з клінічною симптоматикою, спостерігали позитивну динаміку, проте переваг певного генотипу гена АПФ у прихильності до препарату групи b1-АБ не виявили (P>0,05).

При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена AGTR1 виявлено, що більшість хворих із алелем С були чутливими до монотерапії b1-АБ (у понад (50,0±5,0) % осіб спостерігали "адекватне" зниження АТ), проте достовірних переваг певного генотипу до монотерапії b1-АБ за геном AGTR1 не виявили (c2=1,56, P>0,05). Носії алеля Т гена eNOS були достовірно більш чутливі до монотерапії b1-АБ, ніж пацієнти з генотипом GG (c2=5,19, P=0,023). У хворих із генотипом GG достовірно частіше виникала брадикардія менше 60 скорочень за 1 хв при прийомі b1-АБ, ніж у носіїв генотипу ТТ (P<0,05). Пацієнти з алелем Ala гена PPAR-g2 достовірно частіше досягали "адекватного" зниження АТ та цільового АТ під впливом монотерапії b1-АБ, ніж носії генотипу ProPro (c2=4,81, P=0,028). У хворих з алелем Arg гена ADRb1 достовірно частіше спостерігали "адекватне" зниження АТ на тлі монотерапії b1-АБ, ніж у носіїв генотипу GlyGly: 40,9 і 62,5 % осіб проти 25,0 % (c2=15,69, P<0,001), зі збереженням достовірної різниці за частотою між носіями генотипів ArgGly і GlyGly (c2=18,59, P<0,001) та генотипів ArgArg і GlyGly (c2=11,87, P<0,001). Однак носії генотипу GlyGly частіше досягали цільового АТ, ніж хворі з алелем Arg: 50,0 % проти 29,2 і 22,7 % осіб відповідно (c2=6,04, P=0,049).

Отже достовірно чутливими і прихильними до монотерапії b1-АБ були носії алеля D гена АПФ (P=0,002), алеля Т гена eNOS (P=0,023), алеля Ala гена PPAR-g2 (P=0,028), алеля Arg гена ADRb1 (P<0,001). При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена AGTR1 виявлено, що чутливість до монотерапії b1-АБ у носіїв алеля С була на рівні "сильна", проте не залежала достовірно від певного генотипу. У носіїв генотипу GG достовірно частіше виникала брадикардія на тлі прийому b1-АБ, ніж у хворих із генотипом ТТ гена eNOS (P<0,05).

Монотерапія БРА (n=50) упродовж 2 тиж сприяла "адекватному" зниженню АТ у 28 (56,0 %) хворих на ЕАГ, досягли цільового АТ у 20 (40,0 %) осіб. При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена АПФ відзначали, що частіше досягали цільового АТ пацієнти із алелем І, ніж носії генотипу DD: відповідно 64,0 і 35,7 % проти 27,0 % (c2=14,23, P<0,001). Проте "адекватне" зниження АТ у відповідь на монотерапію БРА спостерігали достовірно частіше у хворих з генотипом DD, ніж у носіїв алеля І: відповідно 91,0 % проти 45,4 і 46,4 % (c2=9,53, P=0,002). Варто зазначити, що серед носіїв алеля I було більше хворих на ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 16 (41,0 %) і 14 (35,9 %), ніж пацієнтів із ЕАГ ІІІ стадії, – 9 (23,1 %) осіб.

За прихильністю до терапії БРА, згідно з клінічною симптоматикою, спостерігали позитивну динаміку, препарат добре переносився пацієнтами, однак переваг у осіб з певним генотипом гена АПФ при прийомі телмісартану не виявили (P>0,05). Аналіз поліморфізму А1166С гена AGTR1 виявив, що хворі з алелем А при прийомі телмісартану частіше відповідали "адекватному" зниженню АТ та досягненням цільового АТ, ніж такі з генотипом СС: за генотипом АА – 13 (59,1 %) і 9 (40,9 %) осіб, за генотипом АС – 11 (61,1 %) і 10 (55,5 %) проти хворих із генотипом СС – 4 (40,0 %) і 1 (10,0 %) пацієнт (c2=7,43, P=0,006). За геном eNOS монотерапія БРА була ефективною у носіїв усіх генотипів, однак у хворих з генотипом ТТ достовірно частіше спостерігали "адекватне" зниження АТ, ніж у носіїв генотипу GG (c2=10,73, P=0,001).

Аналізуючи розподіл пацієнтів за геном PPAR-g2, спостерігали вищий відсоток досягнення цільового АТ під впливом монотерапії БРА у носіїв алеля Ala (відповідно 75,0 і 78,6 % пацієнтів), ніж у носіїв генотипу ProPro, – 18,7 % осіб (c2=17,41, P<0,001). Необхідно зазначити, що серед носіїв алеля Ala переважали хворі на ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 15 (83,3 %) і 3 (16,7 %) особи, пацієнтів з ЕАГ ІІІ стадії серед них не було. Проте за частотою "адекватної" відповіді АТ на тлі монотерапії

БРА переважали носії алеля Pro (c2=6,58, P=0,01), зі збереженням достовірної різниці за частотою між носіями генотипів ProPro і ProAla (P<0,001).

При аналізі гена ADRb1 виявили, що частіше досягали "цільового" АТ при монотерапії БРА пацієнти із алелем Gly, ніж з генотипом ArgArg: відповідно 100,0 і 56,2 % проти 17,9 % (c2=21,96, P<0,001). Проте "адекватне" зниження АТ у відповідь на монотерапію БРА спостерігали достовірно частіше у хворих з алелем Arg – відповідно 68,7 і 60,7 % пацієнтів, серед носіїв генотипу GlyGly таких не було (c2=95,98, P<0,001). Серед носіїв алеля Gly були тільки хворі з ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 4 (19,0 %) і 2 (9,5 %). Серед носіїв алеля Arg були переважно тяжкі хворі з ЕАГ ІІ і ІІІ стадії – відповідно 15 (34,1 %) і 14 (31,8 %) осіб.

Отже, достовірно чутливі і прихильні до монотерапії БРА були за частотою досягнення цільового АТ носії алеля І гена АПФ (P<0,001), алеля Ala гена PPAR-g2 (P<0,001) та алеля Gly гена ADRb1 (P<0,001); за частотою "адекватної" відповіді АТ на лікування БРА – носії всіх генотипів гена АПФ (достовірно краще – хворі з генотипом DD (P=0,002), носії алеля А гена AGTR1 (P=0,006), хворі з генотипом ТТ гена eNOS (P=0,001), носії алеля Pro гена PPAR-g2 (P=0,01) та алеля Arg гена ADRb1 (P<0,001).

Монотерапія БКК (n=48) упродовж 2 тиж сприяла "адекватному" зниженню АТ у 19 (39,6 %) хворих на ЕАГ, досягли цільового АТ у 13 (27,1 %) осіб. Аналіз розподілу пацієнтів за генотипами гена АПФ показав, що частіше досягали цільового АТ у пацієнтів з генотипом ІІ (75,0 %), ніж з проміжним генотипом I/D (25,0 %), серед носіїв генотипу DD таких осіб не було (c2=29,38, P<0,001). Проте "адекватне" зниження АТ у відповідь на монотерапію БКК достовірно частіше відзначали у хворих з алелем D (відповідно у 42,9 і 41,7 %), ніж у носіїв генотипу ІІ – 25,0 % (c2=26,91, P<0,001). Варто зазначити, що серед носіїв алеля I були переважно хворі на ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 6 (16,7 %) і 24 (66,7 %), а серед носіїв генотипу DD – пацієнти тільки з ЕАГ ІІ і ІІІ стадії – відповідно 8 (66,7 %) і 4 (33,3 %) особи. За прихильністю до терапії БКК, згідно з клінічною симптоматикою, спостерігали позитивну динаміку, препарат добре переносився пацієнтами, були тільки поодинокі випадки скарг на дискомфорт у животі, незначну гіперемію обличчя і сонливість, при цьому носії генотипу ІІ рідше скаржилися на задишку при фізичному навантаженні (P=0,008) та запаморочення (P=0,034). За рештою скарг і клінічних симптомів різниці між генотипами гена АПФ при прийомі БКК не відзначали.

Аналіз поліморфізму А1166С гена AGTR1 виявив, що у хворих з генотипом АС при прийомі БКК частіше спостерігали "адекватне" зниження АТ, ніж у пацієнтів з генотипом АА: 58,8 % проти 31,0 % спостережень (c2=6,35, P=0,012), без достовірних відмінностей за частотою досягнення цільового АТ: 23,5 % проти 31,0 % (Р>0,05). Серед пацієнтів з генотипом СС (n=2) "адекватного" зниження АТ або досягнення цільового АТ не спостерігали. Носії генотипу GG гена eNOS достовірно частіше досягали цільового АТ на тлі монотерапії БКК, ніж хворі з алелем Т: відповідно 9 (45,0 %) осіб проти 3 (12,5 %) і 1 (25,0 %) пацієнта (c2=4,88, P=0,027). Проте у носіїв алеля Т частіше спостерігали "адекватний" рівень зниження АТ при застосуванні БКК, ніж у носіїв генотипу GG (c2=22,71, P<0,001). Серед носіїв генотипу GG були хворі тільки з ЕАГ І і ІІ стадії – відповідно 5 (25,0 %) і 15 (75,0 %) осіб, на відміну від носіїв алеля Т, серед яких переважали пацієнти з ЕАГ ІІ і ІІІ стадії – відповідно 17 (60,7 %) і 10 (35,7 %) осіб.

При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена PPAR-g2 частіше досягнення цільового АТ спостерігали у носіїв генотипу ProAla (50,0 %), ніж у хворих з генотипом ProPro (21,0 %), проте при цьому саме в останніх частіше "адекватно" знижувався АТ при прийомі БКК: 42,1 проти 30,0 % осіб (c2=10,85, P<0,001). Серед обстежуваних, які приймали БКК, не було носіїв генотипу AlaAla.

При аналізі гена ADRb1 виявили, що частіше досягали цільового АТ у відповідь на монотерапію БКК пацієнти з генотипом GlyGly – 57,1 % (це були переважно хворі з ЕАГ І стадії), ніж носії алеля Arg, – відповідно 21,0 і 22,7 % (c2=17,37, P<0,001), зі збереженням достовірної різниці за частотою між носіями генотипів GlyGly і ArgGly (c2=4,99, P=0,026). Однак "адекватно" знижувався АТ частіше у хворих із генотипом ArgArg – у 54,5 % осіб (переважно хворі з ЕАГ ІІ і ІІІ стадії), ніж у носіїв алеля Gly, – 28,6 і 26,3 % осіб (c2=6,71, P=0,01).

Отже достовірно чутливі і прихильні до монотерапії БКК були за частотою досягнення цільового АТ носії генотипу ІІ гена АПФ (P<0,001), генотипу GG гена eNOS (P=0,027) та генотипу GlyGly гена ADR (P<0,001). За частотою "адекватної" відповіді АТ на застосування БКК достовірно чутливими були носії алеля D гена АПФ (P<0,001), генотипу АС гена AGTR1 (P=0,012), було мало спостережень за генотипом СС (n=2), алеля Т гена eNOS (P<0,001), генотипу ProPro гена PPAR-g2 (P<0,001), генотипу ArgArg гена ADRb1 (P=0,01).

При аналізі розподілу пацієнтів за видом лікування достовірну різницю частоти досягнення цільового АТ та "адекватного" зниження АТ спостерігали між групами, що лікувалися ГДХТ та b1-АБ: 18,0 і 24,0 % проти 50,0 і 28,0 % (c2=4,19, P=0,041). За рештою видів терапії достовірної різниці не виявили.

Враховуючи результати досягнення цільового АТ та "адекватного" зниження АТ під впливом антигіпертензивних препаратів першої лінії залежно від генотипів 5 генів (згідно з c2), розробили загальну схему чутливості генотипів аналізованих генів до 5 основних груп препаратів. Сильну антигіпертензивну активність (++++, +++) у хворих на ЕАГ із генотипом DD гена АПФ виявляють препарати груп ІАПФ, b1-АБ, БРА і БКК, при резистентності – сумнівній чутливості (+-) до ГДХТ. Дещо нижчою (+++) ця активність була у носіїв проміжного генотипу I/D гена АПФ. При наявності генотипу ІІ гена АПФ препарати групи ІАПФ у 5 (50,0 %) пацієнтів викликали появу сухого кашлю, а чутливість "+++" (найвища за цим генотипом) була стосовно ГДХТ, b1-АБ і БРА.

Аналіз поліморфізму А1166С гена AGTR1 виявив сильну антигіпертензивну ефективність (++++, +++) препаратів ІАПФ, b1-АБ, БРА і БКК у носіїв алеля С, при слабкій (+) до ГДХТ. Хворі з генотипом АА були менш чутливі (++) до препаратів груп ІАПФ і БКК, при цьому зростала чутливість до ГДХТ (++), при збереженій високій чутливості (++++, +++) до b1-АБ і БРА.

Пацієнти з алелем Т гена eNOS виявляли високу чутливість до всіх груп препаратів, окрім ГДХТ, ефективність останнього була сумнівною (+-) у носіїв генотипу ТТ і помірною (++) у носіїв генотипу TG. При цьому хворі з генотипом GG гена eNOS виявляли помірну активність (++) переважно до всіх груп препаратів.

Високу антигіпертензивну активність (++++, +++) у носіїв алеля Ala гена PPAR-g2 мають препарати груп ІАПФ і b1-АБ, при резистентності – сумнівній чутливості (+-) генотипу AlaAla до ГДХТ і БРА. Високу антигіпертензивну ефективність (++++, +++) мали b1-АБ і БРА у носіїв алеля Pro, при помірній ефективності (++) ГДХТ. Препарати групи БКК мали досить високу антигіпертензивну активність (+++) у носіїв генотипу ProPro.

Носії алеля Arg гена ADRb1 виявляли високу чутливість (++++, +++) до груп препаратів ІАПФ, b1-АБ і БРА. БКК показали високу антигіпертензивну активність (++++) у хворих із генотипом ArgArg, при мінімальній активності (+) ГДХТ у цієї категорії хворих. Помірну ефективність (++) у пацієнтів з алелем Gly гена ADRb1 мали препарати ГДХТ та БКК, а у носіїв генотипу GlyGly ще й ІАПФ і b1-АБ, при сумнівній ефективності (+-) БРА.

Дослідження впливу поліморфізму генів на антигіпертензивну ефективність препаратів досить суперечливі. У роботі G.A. Stavroulakis та співавторів [40] застосування фозиноприлу в дозі 20 мг/добу впродовж 6 міс у хворих на ЕАГ привело до достовірно кращого зниження САТ і ДАТ у носіїв генотипу DD гена АПФ, що узгоджувалося з отриманими нами результатами. У той же час в одному з перших досліджень, присвячених фармакогенетиці ІАПФ, у здорових добровольців внутрішньовенне введення еналаприлу зумовило більш виражений ефект в осіб з генотипом ІІ гена АПФ і визначало до 50 % варіабельності вмісту ангіотензину ІІ плазми крові [44].

В.Й. Целуйко та співавтори [9] теж виявили більше зниження офісного АТ на тлі лікування лізиноприлом упродовж 6 міс, у хворих на нетяжку ЕАГ І та ІІ стадій з генотипом ІІ, ніж з генотипом DD гена АПФ (P<0,05). S.B. Harrap та співавтори у PROGRESS Trial [20] при вивченні впливу периндоприлу на макросудинні події, деменцію та когнітивні відхилення у хворих на ЕАГ та без неї з анамнезом цереброваскулярних захворювань (n=6105) залежно від поліморфізму I/D гена АПФ не знайшли взаємозв'язку змін гемодинамічних параметрів, ризику виникнення серцевих подій, смерті, деменції чи когнітивних змін під впливом ІАПФ залежно від I/D поліморфізму гена АПФ.

Цікавими, на наш погляд, є окремі дослідження T. Takahashi та співавторів [41] і R.J. Ye та співавторів [47], які незалежно один від одного виявили, що індукований ІАПФ кашель був пов'язаний з алелем І гена АПФ, це узгоджувалося з отриманими нами результатами. Китайські вчені обстежили 127 хворих на ЕАГ, з яких 97 лікували цилазаприлом, 30 – беназиприлгідрохлоридом. Через 8 тиж терапії було виявлено, що у 48 осіб з'явився сухий кашель у відповідь на ІАПФ, серед них генотип ІІ гена АПФ відзначено у 56,3 % (у наших дослідженнях у 50,0 % хворих із генотипом ІІ), а у хворих без кашлю генотип ІІ був тільки у 23,3 % [47]. Рівень АПФ у плазмі пацієнтів із кашлем до лікування був достовірно нижчим порівняно з групою без кашлю, однак після лікування різниці не спостерігали. Подібні результати представили японські вчені, які вивчали появу кашлю при прийомі ІАПФ цилазаприлу упродовж 4 тиж, у тому числі і у здорових, залежно від поліморфізму I/D гена АПФ. Частота появи кашлю була достовірно більшою у носіїв генотипу ІІ [41]. Автори пов'язують цей побічний ефект ІАПФ у носіїв генотипу ІІ зі змінами тканинного рівня брадикініну [33, 41, 47]. Частота виникнення такого побічного впливу певною мірою обумовлена також і статтю. У жінок сухий кашель при прийомі ІАПФ з'являється в 1,5–2 рази частіше, ніж у чоловіків [24].

Поліморфізм А1166С гена AGTR1 пов'язаний зі збільшенням чутливості судин до А ІІ у хворих з ішемічною хворобою серця та більшою жорсткістю аорти при ЕАГ [14, 45]. Встановлено, що на тлі лікування ІАПФ периндоприлом зниження жорсткості аорти було у 3 рази вищим порівняно з гомозиготами за алелем А1166 [14]. J.A. Miller та співавтори [31] виявили, що у 66 здорових добровольців-європейців одноразовий прийом лосартану викликав більш суттєве зниження АТ саме у носіїв алеля С, ніж у таких із генотипом АА. Подібні результати були отримані B. Baudin (Франція) [13], який виявив залежність антигіпертензивного ефекту лосартану у хворих на ЕАГ від поліморфізму А1166С гена AGTR1.

Дещо інші дані були отримані І.П. Кайдашевим та співавторами [6] у хворих на ренопаренхіматозну гіпертензію: тяжчий перебіг захворювання переважав у носіїв алеля А гена AGTR1, однак саме у цих хворих було достовірно (Р<0,05) більшим зниження АТ при прийомі кандесартану упродовж 4 міс (відповідно на 29,4 і 21,5 % за САТ), ніж у гомозиготних носіїв алеля С (на 17,7 %). S. de Denus та співавтори (Канада) [17] теж спостерігали більш виражену гемодинамічну відповідь при прийомі БРА кандесартану у пацієнтів з ХСН носіїв алеля А гена AGTR1, які при цьому лікувалися вже ІАПФ, ніж у хворих із генотипом СС: САТ зменшувався на (9,1±4,7) проти (1,1±3,3) мм рт. ст. (Р=0,04); ДАТ – на (5,1±1,5) проти (1,9±1,9) мм рт. ст. (Р=0,005). Проте через 6 міс лікування у носіїв алеля С1166 вагоміше зменшився плазмовий рівень pro-B-типу натрійуретичного пептиду (P=0,03) і високочутливого С-реактивного протеїну, ніж у носіїв генотипу А1166А.

J.A. Johnson та співавтори [25] встановили, що хворі на ЕАГ з алелем Arg389 гена ADRb1 втричі краще (за даними ДМАТ) відповідали на терапію b1-АБ метопрололом у дозі від 50 до 200 мг/добу впродовж 4 тиж, особливо з генотипом ArgArg (зниження САТ на (13,3±8,4) %), ніж такі з генотипом GlyGly (на (4,5±8,2) %, P=0,018), що узгоджувалося з отриманими нами результатами. При поєднаному вивченні 2 поліморфних маркерів гена ADRb1 Arg389Gly і Ser49Gly у носіїв Ser49Arg389/Ser49Arg389 гаплотипу САТ зменшувався ефективніше у відповідь на прийом метопрололу упродовж тижня – на 14,7 мм рт. ст., ніж у носіїв Gly49Arg389/Ser49Gly389 гаплотипу – на 0,5 мм рт. ст. Ці дослідження не узгоджувалися із результатами K.M. O'Shaughnessy та співавторів [34], де зв'язку між зменшенням АТ та розмірів серця у відповідь на прийом атенололу (50 мг/добу) чи бісопрололу (5 мг/добу) залежно від поліморфізму Arg389Gly гена ADRb1 не виявлено. Всупереч цьому G.G. Sofowora та співавтори [39] довели вплив атенололу на зміни гемодинаміки залежно від поліморфізму Arg389Gly гена ADRb1. САТ у спокої більш суттєво зменшувався у носіїв алеля Arg389 (на (8,7±1,4) мм рт. ст.), ніж у хворих із генотипом GlyGly (на (0,2±1,7) мм рт. ст.), P<0,001. При фізичному навантаженні зміни АТ достовірно не відрізнялися до і після прийому препарату і не залежали від генотипу. В той час як у межах подвійного рандомізованого проспективного дослідження MERIT-HF sub-study (n=600) у пацієнтів із ХСН не було доведено впливу метопрололу на виживаність, смертність і частоту госпіталізацій залежно від поліморфізму Arg389Gly гена ADRb1 [46].

В інших дослідженнях встановлено залежність відповіді на терапію b1-АБ від поліморфізму I/D гена АПФ у хворих із ХСН. У носіїв генотипу DD зростала концентрація А ІІ і, відповідно, активність симпатичного відділу вегетативної нервової системи (СНС). Тому, на думку авторів, пацієнти з алелем D краще реагують на фармакотерапію b1-АБ, які знижують активність СНС. При цьому ступінь зниження ДАТ під впливом b1-АБ був кращим у гомозигот за інсерцією гена АПФ [27].

До препаратів першої лінії в лікуванні ЕАГ відносять також і діуретики. M.T. Sciarrone та співавтори [38] довели ефективність тіазидних діуретиків у носіїв алеля І гена АПФ, а гомозиготи за алелем D гена АПФ і алеля Gly469 гена a-аддуцину були нечутливі до терапії тіазидними діуретиками. У проспективному двічі сліпому перехресному фармакогенетичному дослідженні GENERS (Фінляндія) [22] за участю 233 чоловіків (віком 35–60 років) з помірною ЕАГ не виявлено залежності змін АТ (офісного та за ДМАТ) від поліморфізму генів a-аддуцину (G460W), AGT (M235T), АПФ (I/D), AGTR1 (1166 А/С) під впливом 4 тиж монотерапії амлодипіном (5 мг), бісопрололом (5 мг), ГДХТ (25 мг) чи лосартаном (50 мг).

При аналізі поліморфізму T894G гена eNOS німецькими дослідниками було встановлено достовірне збільшення швидкості клубочкової фільтрації у носіїв алеля Т, хворих на ЕАГ та цукровий діабет 2-го типу (n=85), у відповідь на введення вітаміну С та L-аргініну, ніж у пацієнтів із генотипом GG (P=0,025), без достовірних змін між генотипами при введенні інгібітора оксиду азоту синтази NG-монометил-L-аргініну [35].

Результати ефективності антигіпертензивних препаратів першої лінії залежно від поліморфізму генів eNOS (T894G), PPAR-g2 (Pro12Ala) та ADRb1 (Arg389Gly) отримано нами в Україні вперше.

Висновки

Носії алеля D гена АПФ (більше генотипу DD, P=0,002), генотипу СС гена AGTR1 (P=0,006), алеля Т гена eNOS (більше генотипу ТТ, P<0,001), алеля Ala гена PPAR-g2 (більше генотипу AlaAla, P=0,029) і алеля Arg гена ADRb1 (P<0,001) є достовірно чутливі (++++, +++) і прихильні до монотерапії інгібітором АПФ.

До монотерапії гідрохлоротіазидом достовірно чутливими (+++, ++) і прихильними є носії алеля І гена АПФ (більше генотипу ІІ, P=0,007), алеля А гена AGTR1 (P<0,001), алеля G гена eNOS (P<0,001), алеля Pro гена PPAR-g2 (P<0,001). При аналізі розподілу пацієнтів за генотипами гена ADRb1 не виявили переваги у чутливості та прихильності певного генотипу до монотерапії гідрохлоротіазидом.

Препарати групи b1-адреноблокаторів ефективніше впливали (++++, +++) за частотою "адекватного" зниження офісного артеріального тиску на носіїв алеля D гена АПФ (P=0,002), алеля Т гена eNOS (P=0,023), алеля Ala гена PPAR-g2 (Р=0,028), алеля Arg гена ADRb1 (P<0,001). У носіїв алеля С гена AGTR1 чутливість до монотерапії b1-адреноблокаторами була "сильною", проте не залежала від генотипу (Р>0,05).

Блокатор рецепторів ангіотензину ІІ телмісартан частіше зумовлює "адекватне" зниження офісного артеріального тиску (++++, +++) у носіїв усіх генотипів гена АПФ (сильніше генотипу DD, P=0,002), гена AGTR1 (сильніше алеля А, P=0,006) і гена eNOS (сильніше генотипу ТТ, P=0,001), алеля Pro гена PPAR-g2 (Р=0,01) та алеля Arg гена ADRb1 (P<0,001).

До монотерапії блокатором кальцієвих каналів достовірно чутливими (++++, +++) і прихильними є носії алеля D гена АПФ (більше генотипу DD, P<0,001), алеля Т гена eNOS (P<0,001), генотипу АС гена AGTR1 (P=0,012), генотипу ProPro гена рецептора PPAR-g2 (P<0,001) і генотипу ArgArg гена ADRb1 (P=0,01).

Перспектива дослідження полягає в оцінці ефективності фармакогенетично обумовленого лікування хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію упродовж 9–12 міс комбінацією антигіпертензивних препаратів.

Література

  1. Амосова Е.Н., Ткаченко Л.А., Нетяженко Н.В., Федьков Д.Л. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2007 // Серце і судини. – 2008. – № 2. – С. 12-23.
  2. Бабак О.Я., Кравченко Н.А., Виноградова С.В. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии // Укр. терапевт. журн. – 2006. – № 2. – С. 92-99.
  3. Дзяк Г.В., Горовенко Н.Г., Колесник Т.В. и др. Роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в реализации влияния суточного профиля артериального давления на формирование гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 6. – С. 31-39.
  4. Дзяк Г.В., Колесник Т.В. Генотипические "ансамбли" полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных с гипертонической болезнью // Укр. кардіол. журн. – 2008. – № 2. – С. 37-43.
  5. Досенко В.Е., Лутай Я.М., Загорий В.Ю. и др. Частота аллельного полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с острым коронарным синдромом в украинской популяции // Цитол. и генетика. – 2005. – № 2. – С. 49-54.
  6. Кайдашев І.П., Расін М.С., Нерух І.А. та ін. Клінічна ефективність кандесартану у хворих з ренопаренхіматозною гіпертензією залежно від генотипу ангіотензину ІІ 1-го типу // Лікарська справа. – 2006.– № 7 (1088). – С. 62-66.
  7. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. – 3-тє вид., випр. і доп. – К.: Ін-т кардіології АМН України, 2004. – 85 с.
  8. Тихонова С.А. Полиморфизм генов рецептора ангиотензина ІІ 1-го типа и синтазы альдостерона у молодых мужчин с разными уровнями артериального давления и наследственным анамнезом по гипертонической болезни // Укр. терапевт. журн. – 2008. – № 3. – С. 61-65.
  9. Целуйко В.И., Пелецкая О.В. Влияние типа I/D полиморфизма гена АПФ на антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ и сартанов у больных с артериальной гипертензией // Серце і судини. – 2008. – № 4. – С.47-53.
  10. Целуйко В.Й., Попова Е.И. Генетические аспекты инфаркта миокарда // Серце і судини. – 2008. – № 1. – С. 47-53.
  11. Целуйко В.Й., Попова Е.И. Полиморфизм гена ангиотензиногена Т+31С и инфаркт миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2008. – № 3. – С. 32-40.
  12. Arnett D.K., Claasb S.A., Glasser S.P. Pharmacogenetics of antihypertensive treatment // Vasc. Pharmac. – 2006. – Vol. 44, Iss. 2. – P. 107-118.
  13. Baudin В. Angiotensin II receptor polymorphisms in hypertension. Pharmacogenomic considerations // Pharmaco-genomics. – 2002. – Vol. 13, № 1. – P. 65-73.
  14. Benetos A., Cambien F., Gautier S. et al. Influence of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of Perindopril nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals // J. Hypertension. – 1996. – Vol. 28. – P. 1081-1084.
  15. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et al. Mortality in patients with hypertension on angiotensin-I converting enzyme (ACE)-inhibitor treatment is influenced by the ACE inser-tion/deletion polymorphism // Pharmacogenet. Genomics. – 2005. – Vol. 15, № 2. – P. 75-81.
  16. Cadman P.E., O'Connor D.T. Pharmacogenomics of hypertension // Current Opin. Nephrol. Hypertension. – 2003. – Vol. 12. – P. 61-70.
  17. De Denus S., Zakrzewski-Jakubiak M., Dube M.-P. et al. Effects of AGTR1 A1166C gene polymorphism in patients with heart failure treated with candesartan // Ann. Pharmacotherapy. – 2008. – Vol. 42, № 7. – P. 925-932.
  18. Guidelines Subcommittee of the World Health Organization – International Society of Hypertension (WHO–ISH). 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hyperten-sion. – 1999. – Vol. 17. – Р. 151-183.
  19. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension 2007. The Task Force for the Management of Arterial Hyperten-sion of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-1187.
  20. Harrap S.B., Tzourio C., Cambien F. et al. The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits of ACE inhibition // Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 297-303.
  21. He H., Li L.M., Cao W.H. et al. A study of the relationships between angiotensin converting enzyme gene, chymase gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin-converting enzyme inhibition // J. Hypertension. – 1995. – Vol. 13. – P. 1602-1609.
  22. Hiltunen T.P., Suonsyrja T., Hannila-Handelberg et al. Alphа-adducin, AGT, ACE and AGTR1 gene polymorphisms as predictors of antihypertensive effects of amlodipine, bisoprolol, hydrochlorothiazide and losartan in hypertensive males // J. Hypertension. – 2006. – Vol. 24 (Suppl. 4). – S.86.
  23. Humma L.M., Terra S. Pharmacogenetic and cardiovascular disease: impact on drug responce and application to disease management // Amer. J. Health Syst. Pharm. – 2002. – Vol. 59. – P. 1241-1252.
  24. Jochmann N., Stangl K., Garbe E. et al. Female specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardivascular disea-ses // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1585-1595.
  25. Johnson J.A., Zineh I., Puckett B.J. et al. Beta-1-adrenergic receptor gene polymorphism and antihypertensive response to metoprolol // Clin. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 74. – № 4. – P. 299-302.
  26. Kao W.H., Coresh J., Shuldiner A.R. et al. Pro12Ala of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene is associated with lower serum insulin levels in nonobese African Americans: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Diabetes. – 2003. – Vol. 52, № 6. – P. 1568-1572.
  27. Karlsson J., Lind L., Hallberg P. et al. Beta-1-adrenergic receptor gene polymorphysm and response to beta-1 adrenergic receptor blocade in patients with essential hypertension // Clin. Cardiol. – 2004. – Vol. 27. – P. 347-350.
  28. Mason D.A., Moore J.D., Green S.A. et al. A gain-of-function polymorphism in a G-protein coupling domain of the human b1-adrenergic receptor // J. Biol. Chem. – 1999. – Vol. 274. – P. 12670-12674.
  29. McNamara D., Holubkov R., Karen Janosko et al. Pharmaco-genetic interactions between b-blocker therapy and the angio-tensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1644-1648.
  30. McNamara D., Holubkov R., Postava L. et al. Pharmaco-genetic interactions between angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 44, № 10. – P. 2019-2026.
  31. Miller J.A., Thai K., Scholey J.W. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predict response to losartan and angiotensin II // Kidney Int. – 1999. – Vol. 56. – P. 2173-2180.
  32. Mooser V., Waterworth D.M., Isenhour T., Middleton L. Cardiovascular pharmacogenetics in the SNP era // J. Thromb. Haemost. – 2003. – Vol. 1, Is. 7. – P. 1398-1402.
  33. Mukae S., Aoki S., Iton S. et al. Bradykinin B(2) receptors gene polymorphism is associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor-related cough // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 127-131.
  34. O'Shaughnessy K.M., Fu B., Dickerson C. et al. The gain-of-function G389R variant of the b1-adrenoreceptor does not influence blood pressure or the heart rate response to b-blokade in hypertensive subject // Clin. Sci. (Colch.) – 2000. – Vol. 99. – P. 233-238.
  35. Ritt M., Ott C., Schlaich M. et al. Increased response of renal perfusion to the antioxidant vitamin C in hypertensive diabetic patients with the GG/TT-genotype of the endotelial nitric oxide synthase gene G894®T polymorphism // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 25 (Suppl. 2). – P. 68.
  36. Sasaki M., Oki T., Iuchi A. et al. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impared diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies // J. Hypertension. – 1996. – Vol.14. – P. 1403-1408.
  37. Schelleman H., Klundel O.H., van Duijin C.M. et al. Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene and adherence to ACE inhibitors // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2005. – Vol. 59, № 4. – P.483-485.
  38. Sciarrone M.T., Stella P., Barlassina C. ACE and a-Adducin polymorphism as marker of individual response to diuretic therapy // Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 398.
  39. Sofowora G.G., Dishy V., Muszkat M. et al. A common beta1-adrenergic receptor gene polymorphysm (Arg389Gly) affects blood pressure to beta-blokade // Clin. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 73, № 4. – P. 366-371.
  40. Stavroulakis G.A., Markis T.K., Krespi P.G. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 427-432.
  41. Takahashi T., Yamaguchi E., Furuya K. et al. The ACE gene polymorphism and cough threshold for capsaicin after cilazapril usage // Respir. Med. – 2001. – Vol. 95, № 2. – P.130-135.
  42. Tang W.H., Vagelos R.H., Yee Y.G., Fowler M.B. Impact of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on neurohormonal responses to high-versus low-dose enalapril in advanced heart failure // Amer. Heart J. – 2004. – Vol. 148, № 5. – P. 889-894.
  43. Tykhonova S., Litovkin K. Association of endotelium NO-synthase gene polymorphism with levels of blood pressure and hereditary anamnesis of hypertension in young men // J. Hypertension. – 2008. – Vol. 26 (Suppl. 1). – P.143.
  44. Ueda S., Meredith P.A., Morton J.J. et al. ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor drug (enalaprilat) in humans // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 2148-2153.
  45. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Voors A.A. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 35, № 3. – P. 717-721.
  46. White H.L., Boer R.A., Maqbool A. et al. Mutation of the beta-1 adrenergic receptor (Arg389Gly) polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur. J. Heart Fail. – 2003. – Vol. 5, № 4. – P. 463-468.
  47. Ye R.J., He Q.Y., Gai J., Shang Y. A prospective study on the cough mechanism induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors with hypertension // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. – 2004. – Vol. 27, № 9. – P. 582-584.

Л.П. Сидорчук, К.М. Амосова.

  • Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці;
  • Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: