Клинико-фармакологические свойства сердечных гликозидов с позиций патогенеза хронической сердечной недостаточности.

Изучение сердечных гликозидов имеет давнюю историю и началось с народной медицины. Народы разных стран применяли растения, содержащие сердечные гликозиды, для лечения заболеваний сердца, а также патологии других органов [5, 6, 15, 19, 24, 25]. В последние годы установлены новые механизмы действия сердечных гликозидов, конкретизированы показания и противопоказания к применению, побочные эффекты, взаимодействие с другими медикаментами [13, 18, 30, 33, 35, 41, 56]. Установление наличия в организме оубаин- и дигиталисоподобных веществ открывает новую страницу в изучении молекулярных механизмов действия, синтеза оригинальных соединений и применении данной группы медикаментов [40, 42, 43, 45, 47, 48, 54].

При хронической сердечной недостаточности (ХСН), в первую очередь, поражается система контрактильных белков миокарда, имеются нарушения в генетическом аппарате кардиомиоцитов, экспрессии генов, в частности мРНК, актина, миозина [8, 13, 46]. Сердечные гликозиды восстанавливают нарушенный обмен сократительных белков при ХСН. Поэтому патогенетически обосновано назначение при этой патологии сердечных гликозидов, которые непосредственно воздействуют на актин, восстанавливая его нормальную конформацию [9, 13, 41, 46].

В терапевтических дозах сердечные гликозиды повышают инотропную функцию миокарда без существенного отрицательного влияния на метаболизм сердечной мышцы и, в первую очередь, энергетический. При ХСН нарушается система энергетического обеспечения кардиомиоцита, что проявляется в уменьшении образования количества АТФ, необходимого для сокращения и расслабления миокарда, а также выполнения им насосной функции. При острой и хронической сердечной недостаточности значительно снижается количество АТФ, гликогена, креатинфосфата (КФ), отношение АТФ/КФ, окисленных форм никотинамидаденилнуклеотидов, а также разобщение окислительного фосфорилирования [6, 9, 10, 22, 28, 34]. Сердечные гликозиды нормализуют окислительное фосфорилирование, способствуют уменьшению проявлений сердечной недостаточности с одновременным восстановлением других видов обмена веществ [30].

Еще в 1949 г. известный фармаколог А.И. Черкес высказал гипотезу о трофическом действии сердечных гликозидов, то есть свойстве этих медикаментов нормализовать функцию и метаболизм миокарда при сердечной недостаточности [27]. Известно выражение А.И. Черкеса: "Сердечные гликозиды – это овес для сердца, а не кнут.

Основными компонентами транспорта электронов и регуляторами окислительно-восстановительных процессов в дыхательной цепи клеток являются никотинамидные коферменты и флавопротеиды. При острой и хронической сердечной недостаточности резко уменьшается количество окисленных форм (НАД) и возрастает уровень восстановленных форм (НАДН) никотинамидных коферментов. Повышение содержания восстановленных форм никотинамидных коферментов является главной причиной избыточного накопления липидов, прогрессирования ацидоза, активации перекисного окисления липидов [2, 6, 9, 10, 23]. Существенное снижение соотношения НАД/НАДН в кардиомиоцитах уменьшает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, аминотранфераз, содержание цитохрома С. При этом деградация НАДЧФ и НАДФЧН происходит позже, чем интенсивный распад НАФ и НАДН, что обусловливает развитие гипоксии в сердечной мышце. В миокарде накапливается молочная кислота, в то же время свойство сердечной мышцы окислять свободные жирные кислоты снижается, а избыточное их поступление в кардиомиоциты может приводить к повреждению сердечной мышцы. Вслед за активацией анаэробного гликолиза при ХСН происходит его ингибирование накопившимся в сердечной мышце лактатом. Последний способствует уменьшению уровня рН в цитозоле миокарда. Хотя сердце обладает свойством активно утилизировать лактат, но вследствие имеющейся при ХСН гипоксии миокард не может справиться с таким значительным количеством данного метаболического фактора [2, 18, 23]. Перечисленные факторы способствуют развитию ХСН. Сердечные гликозиды нормализуют нарушенный метаболизм при этом патологическом синдроме, поэтому данные препараты показаны для лечения ХСН [7, 11, 14, 16, 18, 44].

Неспособность системы энергетического обеспечения кардиомиоцитов увеличивать синтез АТФ лежит в основе недостаточной эффективности и, тем самым, нецелесообразности назначения негликозидных кардиотоников (милринон, добутамин) при ХСН, значительно повышающих потребность миокарда в кислороде. Несмотря на выраженный инотропный эффект, назначение вышеуказанных негликозидных кардиотоников больным с ХСН сопровождается увеличением смертности [18, 21, 55].

В патогенезе развития и прогноза ХСН большое значение имеет повышение активности симпатоадреналовой системы (САС). Активация САС носит компенсаторный, адаптационный характер и направлена на обеспечение кровоснабжения органов, осуществляемое через повышение содержания катехоламинов: норадреналина, адреналина.

Последние увеличивают частоту сокращений сердца, повышают сократимость миокарда, способствуют развитию гипертрофии сердечной мышцы, а также более выраженному наполнению кровью желудочков сердца. Одновременно с этим преимущественно эндогенный адреналин стимулирует энергетический, углеводный, жировой обмены, вызывает оксидантный стресс. Необходимо вспомнить выражение А.И. Черкеса, высказанное им в 40-х годах ХХ ст.: "Адреналин – это кнут для сердца". Длительное повышение активности САС повышает автоматизм кардиомиоцитов, угнетает функции митохондрий, усиливает апоптоз миоцитов [20, 28, 29]. Для уменьшения негативного влияния САС на сердечно-сосудистую систему стали применять b-адреноблокаторы, в том числе в комбинации с сердечными гликозидами [3, 17, 18, 21].

За последние годы для лечения ХСН назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), молекулярные механизмы действия которых обусловлены двумя основными эффектами [3, 4, 12, 16, 18]: угнетением активности АПФ и подавлением активности нейрогормонов: ангиотензина II, норадреналина, альдостерона, вазопрессина; угнетением разрушения брадикинина в крови и тканях, в результате которого расширяются сосуды и повышается диурез. Клинико-фармакологические эффекты ингибиторов АПФ проявляются угнетением активности САС, торможением развития гипертрофии миокарда и кардиосклероза, уменьшением периферической вазоконстрикции, увеличением натрийуреза, положительным влиянием на процессы ремоделирования миокарда.

При ХСН ухудшается не только систолическая активность миокарда, но и диастолическая функция сердца. Улучшение насосной функции сердца при ХСН требует, в том числе, и нормализации расслабления сердечной мышцы [5, 14, 15]. Сердечные гликозиды создают предпосылки к нормализации диастолической функции сердечной мышцы. Известно выражение: "Дигиталис делает диастолу длинной". И в этом аспекте сердечные гликозиды показаны для лечения ХСН.

ХСН – мультифакторный синдром, в развитии которого принимают участие различные системы организма. При проведении фармакотерапии ХСН нужно учитывать следующие моменты.

  1. Основная задача фармакотерапии ХСН – восстановление насосной функции сердца, на которую положительно влияют сердечные гликозиды [6, 7, 38, 39].
  2. Не менее важно устранение под влиянием сердечных гликозидов излишней нейрогуморальной активности различных систем (особенно симпатической нервной системы), которые принимают участие в развитии данного мультифакторного синдрома. Это будет способствовать быстрому восстановлению функции органов при ХСН, уменьшению ее симптомов, улучшению качества жизни [20, 50, 57].
  3. Как убедительно установлено исследованиями последних лет, экзогенные сердечные гликозиды напоминают эндогенные строфантино- и дигиталисоподобные вещества [26, 33, 36, 49, 51–54]. Это свидетельствует о том, что данная группа медикаментов относится к препаратам метаболического действия. Для последних характерны следующие свойства: выраженная фармакотерапевтическая активность, возможность комбинированного назначения с другими медикаментами.
  4. В соответствии с рекомендациями Международной, Европейской и Украинской ассоциации кардиологов в настоящее время для лечения ХСН применяют: ингибиторы АПФ, диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и альдостерона, сердечные гликозиды (дигоксин) [1, 3, 4, 31, 32, 37] (таблица).
  5. Имеются определенные показания к применению дигоксина при лечении ХСН всех функциональных классов, что свидетельствует о высокой их эффективности в клинической практике (см. таблицу). Рекомендуемое в настоящее время комбинированное лечение повышает эффективность фармакотерапии больных с ХСН.

Научные исследования по клинической фармакологии сердечных гликозидов последних лет показали, что данные препараты по-прежнему остаются эффективными лекарственными средствами для лечения ХСН.

Литература

  1. Амосова К.М., Ткаченко Л.О. Діагностика та лікування гострої серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 24 - 33.
  2. Бударин Л.И., Сахарчук И.И., Чекман И.С. Физическая химия и клиническая фармакология сердечных гликозидов. – К.: Наукова думка, 1985. – 200 с.
  3. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность. Пособие для кардиологов. – К.: Морион, 2002. – 136 с.
  4. Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрій А.Е. та ін. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 5. – С. 107-117.
  5. Вотчал Б.Е., Слуцкий М.Е. Сердечные гликозиды. – М.: Медицина, 1973. – 200 с.
  6. Галенко-Ярошевский П.А., Лемкина С.М., Гацура В.В. Сердечные гликозиды. Фармакология. Клиническое применение. – М.: Медицина, 1998. – 250 с.
  7. Гацура В.В., Кудрин А.Н. Сердечные гликозиды в комплексной фармакотерапии недостаточности сердца. – М.: Медицина, 1998. – 224 с.
  8. Горчакова Н.А. Действие сердечных гликозидов на суммарное содержание и фракционный состав белков миокарда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – К., 1967. – 15 с.
  9. Дмитриева Н.М., Горчакова Н.А. Фармакология сердечных гликозидов // Итоги науки и техники / ВИНИТИ Сер. Фармакология. Химиотерапевт. средства. Токсикология. – М., 1972. – Т. 3. – С. 52-92.
  10. Дмитриева Н.М., Горчакова Н.А., Самилова Р.Д. и др. К механизму действия сердечных гликозидов в условиях острой патологии сердца // Фармакология и токсикология. – 1974. – Вып. 9 – С. 28-33.
  11. Дядик О.І., Багрій А.Е., Галяєва Я.Ю. та ін. Сучасні уявлення про механізм дії серцевих глікозидів // Ліки. – 2003. – № 3–4. – С. 32-37.
  12. Жарінов О.Й. Пріоритети ведення хворих з хронічною серцевою недостатністю за сучасними узгодженими рекомендаціями // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 4-8.
  13. Карсанов Н.В., Галенко-Ярошевский П.А., Сукоян Г.В., Карсанов В.П. Сердечные гликозиды. – М.: Медицина, 2004. – 400 с.
  14. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая сердечная недостаточность. – К.: Здоров'я, 1994. – 623 с.
  15. Малая Л.Т., Макаревич И.Ф., Ковганко Н.В., Горб Ю.Г. Сердечные гликозиды. – Х.: Основа, 1996. – 462 с.
  16. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Иноторпная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов // Кардиология. – 2001. – № 12. – С. 4-13.
  17. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. – Изд. 13-е новое. – Х.: Торсинг, 1998. – 560 с.
  18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакотерапии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.–СПб.: Бином-Невский диалект, 2002. – 926 с.
  19. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. – К.: Здоров'я, 1998. – 840 с.
  20. Французова С.Б. Действие сердечных гликозидов и процесс адренергической медиации // Фармакология и токсикология. – 1977. – № 6. – С. 733-745.
  21. Целуйко В.Й., Шустваль М.Ф., Колиушко Г.И. и др. Курс лекций по клинической кардиологии. – Х.: Гриф, 2004. – 576 с.
  22. Чекман И.С. Биохимическая фармакология сердечных гликозидов // Вестн. АМН СССР. – 1982. – Т. 33. – № 5. – С. 29-34.
  23. Чекман И.С. Биохимическая фармакодинимика. – К.: Здоров'я, 2000. – 201 с.
  24. Чекман І.С. Клінічна фітотерапія. – К.: Видавництво А.С.К., 2003. – 552 с.
  25. Чекман І.С., Горчакова Н.О., Французова С.Б. та ін. Експериментальне і клінічне вивчення серцевих глікозидів // Медицина сегодня и завтра. – 2004. – № 4. – С. 33-37.
  26. Чекман І.С., Горчакова Н.О. Ендогенні серцеві глікозиди // Ліки. – 2006. – № 5–6. – С. 3-9.
  27. Черкес А.И. Сердечные гликозиды, как регуляторы трофических процессов в сердечной мышце // Врачеб. дело. – 1949. – № 12. – С. 17-19.
  28. Черкес А.И., Мельникова В.Ф., Розовская E.C. Сердечные гликозиды: Руководство по фармакологии. – Л.: Медицина, 1961. – С. 502-537.
  29. Черкес А.И., Мельникова В.Ф. Пособие по фармакотерапии. – К.: Здоров'я, 1969. – 560 с.
  30. Черкес А.И. Фармакодинамика сердечных гликозидов в биохимическом аспекте // Достижения соврем. фармакологии. – 1976. – Т. 10, № 2. – С. 73-96.
  31. Ahmed A., Rich M.W., Fleg H. et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial // Circulation. – 2006. – Vol. 14, № 5. – Р. 397-403.
  32. Ahmed A. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in geriatric heart failure: importance of doses and low serum concentrations // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. – 2007. – Vol. 62. – № 3. – Р. 323-329.
  33. Aizman O., Uhlen P., Lai M. et al. Ouabain a steroid hormone that signals with slow calcium oscillations // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2001. – Vol. 16. – P. 13420-13424.
  34. Aperia A. New roles for an old enzyme: Na+, K+-ATPase emerges as an interesting drug target // J. Intern. Med. – 2007. – Vol. 261. – № 1. – P. 44-52.
  35. Bauer N., Muller-Ehmsen J., Kramer U. et al. Ouabain – like compound changes rapidly on physical exercise in humans and dogs. Effects of b-blokade and argiotensin-converting enzyme inhibitor // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 1024-1028.
  36. Cibrian-Uhalte T., Landenbacher A., Shu X. et al. Involvement of zebrafish Na+,K+-ATPase in myocardial cell junction maintenance // J. Cell Biol. – 2007. – Vol. 176, № 2. – P. 223-230.
  37. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. Effect of vasodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of Veterans Administration Cooperative Study // New Engl. J. Med. – 1984. – Vol. 311. – P. 819-823.
  38. DeVore K.J., Hobbs R.A. Plasma digoxin concentration fluctuations associated with timing of plasma sampling and amiodarone administration // Pharmacotherapy. – 2007. – Vol. 27, № 3. – Р. 472-475.
  39. Eisenstein E.L., Yusuf S., Bindal V. et al. What is the econo-mic value of digoxin therapy in congestive heart failure patients? Results from the DIG trial // J. Card. Fail. – 2006. – Vol. 12, № 5. – P. 347-348.
  40. Fujino M., Fujino S., Sato H.K. et al. Physiological role and localization of the new ouabain receptor protein (31,5 kD) from cat cardiac using the monoclonal AB against the protein // Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – Vol. 311. – P. 449-451.
  41. Gao J., Wymore R.S., Wymore Y. et al. Isoform-specific sti-mulation of cardiac Na/K pumps by nanomolar concentrations of glycosides // J. Gen. Physiol. – 2002. – Vol. 119. – P. 297-312.
  42. Goto A., Yamada K. Ouabain – like factor // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 1998. – Vol. 7. – P. 189-196.
  43. Gottlieb S.S., Rogowski A.C., Weinberg M. et al. Elevated concentrations of endogenous ouabain in patients with congestive heart failure // Circulation. – 1992. – Vol. 86. – P. 420-425.
  44. Haji S.A., Mavahed A. Update on digoxin therapy in congestive heart failure // Amer. Fam. Physian. – 2000. – Vol. 62. – P. 409-416.
  45. Hamlyn J.M., Lu Z., Manunta P. et al. Observations on the nature, biosynthesis, secretion and significance of endogenous ouabain // Clin. Exp. Hypertension. – 1998. – Vol. 20. – P. 523-533.
  46. Nishio M., Ruch S.W., Wasserstrom J.A. Positive inotropic effects of ouabain in isolated cat ventricular myocytes in sodium-free conditions // Amer. J. Physiol. Heart. Circ. Physiology. – 2002. – Vol. 283. – P. 2045-2053.
  47. Kawanura A., Guo J., Itagaki Y. et al. On the structure of endogenous ouabain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96. – P. 6654-6649.
  48. Komiyama Y., Nishimura N., Munakata M. et al. Identification of endogenous ouabain in culture supernatant of PCI 2 cells // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 229-236.
  49. Radkov R., Kharoubi-Hess S., Schaer D. et al. Role of homo-logous ASP334 and GLU319 in human non-gastric H,K- and Na+,K+-ATPases in cardiac glycoside binding // Biochem. Biophys. Res. Com. – 2007. – Vol. 356, № 1. – P. 142-146.
  50. Reuter H., Henderson S.A., Han T. et al. The Na+/Ca2+ exchanger is essential for the action of cardiac glycosides // Circ. Res. – 2002. – Vol. 90. – P. 305-308.
  51. Schoner W. Endogenous cardiotonic steroids // Cell. Mol. Biol. – 2001. – Vol. 47. – P. 273-280.
  52. Schoner W. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hormones // Eur. J. Biochem. – 2002. – Vol. 269. – P. 2440-2448.
  53. Schoner W., Scheiner R. Endogenous cardiac glycosides; hormones using the sodium pump as signal transducer // Semin. nephrol. – 2005. – Vol. 25. – P. 343-351.
  54. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Endogenous and exogenous cardiac glycosides and their mechanisms of action // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. – 2007. – Vol. 7, № 7. – P. 173-189.
  55. Van Veldhuisen D.J., Charlesworth A., Crijns H.J. et al. Differences in drug treatment of chronic heart failure between European counrties // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20, № 9. – Р. 666-672.
  56. Wasserstrom J.A., Aistrup G.L. Digitalis: new actions for an old drug // Amer. J. Physiology. – 2005. – Vol. 289. – P. 1781-1793.
  57. Xie Z., Askari A. Na+, K+-ATPase as a signal inducer // Eur. J. Biochem. – 2000. – Vol. 269. – P. 2434-2439.

И.С. Чекман.

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: