Генетические основы гипертрофической кардиомиопатии.

Согласно современным представлениям, гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наследственным заболеванием, которое в 57–60 % случаев носит семейный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу, но может быть обусловлено и мутацией de novo. В 40 % больных ГКМП установить первичный генный дефект не представляется возможным [1, 28].

В последние годы было проведено большое количество генетических исследований, по идентификации генов, ответственных за развитие ГКМП. Большинство выявленных мутаций обнаружены в генах, кодирующих сократительные, регуляторные и структурные белки саркомера (структурной единицы миофиламентов кардиомиоцита). Выявлена связь заболевания с мутациями b-миозина тяжелых цепей, миозин-связывающего белка С, сердечного тропонина Т, сердечного тропонина I, сердечного тропонина С, a-тропомиозина, легких цепей миозина обязательных и регуляторных, сердечного a-актина, a-миозина тяжелых цепей, тайтина. Предполагается также связь ГКМП с мутациями в генах, кодирующих белок винкулин [33], человеческий мышечный LIM-протеин [10], миозенин 2 [26], протеинкиназу А. Отдельно выделяют семейную форму ГКМП, передающуюся по материнской линии и связанную с мутациями в митохондриальном геноме [4, 30].

Фенотипические проявления заболевания зависят от сочетанного влияния нескольких факторов – мутаций генов, кодирующих белки саркомера (основная мутация, ответственная за развитие ГКМП), генетического фона (модифицирующие гены, усиливающие или ослабляющие проявления заболевания) и факторов внешней среды [21].

В качестве генов-модификаторов рассматриваются гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – D/D полиморфизм гена, кодирующего ангиотензинпревращающий фермент, А/С замещение в позиции 1666 I типа рецепторов к ангиотензину II, A/G обмен в позиции 1903 сердечной химазы А, М235Т миссенс-мутация в гене, кодирующем ангиотензиноген, С/Т обмен в позиции 344 в гене альдостерон-синтазы, которые играют важную роль в развитии гипертрофии миокарда и миокардиального фиброза [8, 19, 20, 25, 27, 31]. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и дельта-саркогликана ассоциируется с наличием ГКМП и коронарного ангиоспазма [12]. Полиморфизм гена эндотелина-2 может быть фактором риска развития фибрилляции предсердий у больных с ГКМП [24].

На величину гипертрофии миокарда левого желудочка при ГКМП может влиять уровень физической нагрузки, наличие сопутствующей артериальной гипертензии.

Мутации b-миозина тяжелых цепей как причина ГКМП

Миозин является основным белком, входящим в состав толстых нитей, выполняющим сократительную функцию. В процессе сокращения миозин связывается с активными центрами актина с помощью поперечных мостиков, образуя актино-миозиновый комплекс, в результате чего происходит конформационное изменение головок миозина и поворот их на 45 градусов относительно нитей актина. Это приводит к смещению тонких нитей актина по отношению к толстым нитям миозина на 10 нм, что, в конечном счете, способствует сокращению. Этот процесс развивается за счет энергии, выделяемой при гидролизе АТФ миозином, который активируется Ca2+ [4].

В человеческом организме существуют две изоформы миозина – a и b, преобладающим в миокарде взрослого человека является b-миозин [9].

Ген b-миозина тяжелых цепей является первым геном, мутации которого были идентифицированы в 1990 г. в качестве причины, вызывающей развитие ГКМП [4].

Ген b-миозина тяжелых цепей локализуется на хромосоме 14q1, состоит из 41 экзона, 38 из которых кодируют цепь из 1935 аминокислот, молекулярный вес белка 223 кД [1, 9]. В настоящее время идентифицировано 194 мутации в гене b-миозина тяжелых цепей, которые вызывают развитие ГКМП, и 13 мутаций, вызывающих развитие дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [34]. Большая часть описанных мутаций представляет собой миссенс-мутации (с заменой), располагается в начальной части гена, соответствующей головке b-миозина, шейке и подвижному региону, и приводят к уменьшению активности миозиновой АТФазы, нарушению двигательных свойств белка и сократительных свойств саркомера [9].

Фенотипические проявления мутаций в гене b-миозина тяжелых цепей представляют собой широкий спектр от легкого благоприятного течения заболевания до тяжелого с высокой пенетрантностью и риском внезапной смерти. Выделяют «злокачественные», «доброкачественные» и «промежуточные» мутации. «Злокачественные» мутации (Arg403Gln, Arg719Gln, Arg453Cys, Arg723Gly) характеризуются высокой пенетрантностью, выраженной гипертрофией миокарда, частыми эпизодами ишемии миокарда (вплоть до развития инфаркта миокарда) и высоким риском внезапной смерти (50 %) в молодом возрасте. «Доброкачественные» мутации (Leu908Val, Gly256Glu, Val606Met) характеризуются низкой пенетрантностью, стертыми клиническими проявлениями, низким риском внезапной смерти (2–10 %) и обычной продолжительностью жизни. «Промежуточные» мутации (Gly930Lys, Arg249Gln) характеризуются относительно доброкачественным течением, риск возникновения внезапной смерти составляет 16– 20 % [4, 13].

Существуют различные данные о распространенности мутаций в гене b-миозина тяжелых цепей. Исследования, проведенные среди американской популяции больных c ГКМП, свидетельствуют о том, что данные мутации являются одними из наиболее распространенных – 40 %, занимая второе место после мутаций в гене миозинсвязывающего белка C – 42 % [28]. В российской популяции больных ГКМП они составили 12 %, и были схожими по распространенности в немецкой и датской популяциях (13 %), в испанской популяции – 10 %, в то время как роль гена b-миозина тяжелых цепей в финской и шведской популяциях была значительно меньше (соответственно 3 и 4 %) [3, 18].

Миозинсвязывающий белок С

Миозинсвязывающий белок С входит в состав толстых филаментов и выполняет структурную и регуляторную функцию. В организме человека экспрессируются три изоформы белка – медленная и быстрая скелетные и кардиальная [9].

Ген миозинсвязывающего белка С расположен на хромосоме 11р11 и состоит из 37 экзонов, кодирующих белок из 1274 аминокислот [9]. В настоящее время идентифицировано 149 мутаций, которые являются причиной ГКМП, и 1 мутация, вызывающая ДКМП [34].

Характерными чертами ГКМП, вызванной мутациями в гене миозинсвязывающего белка С, является поздняя манифестация заболевания, доброкачественное течение, низкая частота синдрома внезапной смерти. Для этих мутаций также может быть характерно развитие систолической дисфункции и переход в дилатационную стадию ГКМП [2]. В последних исследованиях японских ученых было выявлено несколько мутаций в гене миозинсвязывающего белка С с тяжелым течением заболевания. Мутация c.2067+1G®A вызывала развитие выраженной гипертрофии миокарда левого желудочка и средний риск развития внезапной смерти, мутация Arg820Gln была связана с развитием конечной стадии (end stage) ГКМП с развитием выраженной систолической сердечной недостаточности [16].

Сердечный тропонин Т

Сердечный тропонин Т является регуляторным белком, который участвует в процессе сокращения путем перевода a-тропомиозина в активную форму.

Ген сердечного тропонина Т локализуется на хромосоме 1q3 и состоит из 17 экзонов, кодирующих цепь из 288 аминокислот. На данный момент выявлена 31 мутация в гене, ассоциированная с развитием ГКМП, и 6 мутаций, ответственных за развитие ДКМП [34]. Большинство выявленных мутаций являются миссенс-мутациями.

Характерными чертами заболевания, вызванного мутациями в гене сердечного тропонина Т, является небольшая степень гипертрофии миокарда, однако при этом высок риск внезапной сердечной смерти. Предполагается, что в данном случае основным фактором, приводящим к развитию опасных для жизни аритмий, а следовательно, и к развитию внезапной смерти, является не высокая степень гипертрофии миокарда, а выраженность дезорганизации мышечных волокон миокарда (феномен dysarray) [32]. Мутации гена тропонина Т являются причиной 5–10 % заболевания.

Сердечный тропонин I

Ген сердечного тропонина I расположен на 19-й хромосоме (19р13.2-q13.2) и состоит из 9 экзонов, кодирующих белок длиной в 210 аминокислот.

Интересной особенностью мутаций данного гена является то, что они могут быть причиной развития трех кардиомиопатий – гипертрофической, дилатационной и рестриктивной. В настоящее время определены – 27 мутаций гена сердечного тропонина I, приводящих к развитию ГКМП, одна мутация, вызывающая ДКМП, и 6 мутаций, являющихся причиной рестриктивной КМП [34].

Мутации могут затрагивать ингибиторный регион молекулы тропонина I и дистальную его часть, при этом клинические проявления будут различными. При повреждении ингибиторного участка молекулы будет нарушаться способность тропонина I блокировать миозиновую

АТФазу, вследствие чего, даже во время диастолы, часть молекул актина будут оставаться связанными с миозином и будет нарушаться процесс изоволюмического расслабления миокарда, что, в свою очередь, будет приводить к развитию диастолической дисфункции. Повреждение дистальной части молекулы может нарушать взаимодействие тропонина I с тропонином С и снижать чувствительность тропонинового комплекса к ионам Са2+. Клинической особенностью данных мутаций является развитие изолированной верхушечной ГКМП [2,6].

Мутации гена сердечного тропонина I могут приводить к развитию «рестриктивного фенотипа» семейной ГКМП, который ассоциируется с плохим прогнозом заболевания [17]. По данным британских авторов, распространенность мутаций сердечного тропонина I – 3,1 % [22].

Альфа-тропомиозин

Альфа-тропомиозин входит в состав тропонин-тропомиозинового комплекса и при низкой концентрации ионов Са2+ в кардиомиоците способствует ингибированию актин-миозинового взаимодействия.

Ген a-тропомиозина локализован на хромосоме 15q2 и состоит из 15 экзонов, кодирующих 284 аминокислоты [9]. Идентифицировано 11 мутаций в гене, приводящих к развитию ГКМП, и 2 мутации, вызывающие ДКМП [34].

Мутации гена приводят к возникновению дефекта белка a-тропомиозина, вследствие чего повышается чувствительность сократительных волокон к ионам Са2+ и развивается диастолическая дисфункция миокарда, при этом не отмечается выраженной гипертрофии левого желудочка или фиброза. Клинически это будет проявляться умеренной гипертрофией миокарда левого желудочка и ранним развитием диастолической дисфункции миокарда [2]. Фенотипическими проявлениями некоторых мутаций гена a-тропомиозина являются злокачественное течение заболевания с высокой пенетрантностью и высоким риском возникновения внезапной смерти в молодом возрасте (мутация Glu62Gln), а также развитие систолической дисфункции с переходом в дилатационную фазу ГКМП [14].

Легкие цепи миозина

Легкие цепи миозина – обязательные (эссенциальные) и регуляторные – участвуют в образовании толстых нитей саркомера. Они выполняют структурные и регуляторные функции – стабилизируют a-спиральные шейки миозина и принимают участие в продукции сокращения, модулируя кинетику поперечных мостиков [9].

Ген эссенциальных легких цепей миозина желудочков располагается на хромосоме 3p21.2-p21.3, состоит из 7 экзонов, 6 из которых кодируют полипептид из 195 аминокислот. На сегодняшний день определено 5 миссенс-мутаций данного гена, ассоциированных с развитием ГКМП. Ген регуляторных легких цепей миозина находится хромосоме 12q23-q24.3 и состоит из 7 экзонов, кодирующих белок из 166 аминокислот. Выявлено 10 мутаций гена, ответственных за развитие ГКМП [9,34].

Мутации генов легких цепей миозина являются редкой причиной развития заболевания и встречаются в менее 5 % случаев заболевания [28]. Мутации данных генов могут быть связаны как с легким течением заболевания, так и с тяжелым, связанным с высоким риском развития внезапной смерти [15].

Сердечный a-актин

Актин является основным белком, формирующим тонкие нити кардиомиоцита. Он выполняет одновременно функцию сокращения, соединяясь с головками миозина, формирующими мостики, и структурную функцию, взаимодействуя с якорными и трансмембранными белками.

Ген сердечного актина локализуется на хромосоме 1q42.13-42.2 и состоит из 6 экзонов, кодирующих 375 аминокислот. Выявлено 7 мутаций гена, приводящих к развитию ГКМП, и 2 мутации, связанные с развитием ДКМП [34].

Мутации гена сердечного актина являются редкими и встречаются менее чем в 1 % случаев заболевания. Наиболее часто данные мутации ассоциируют с развитием апикальной формы ГКМП. Мутации гена сердечного актина были одними из первых мутаций, которые ассоциировались с развитием ГКМП и ДКМП. По данным последних работ испанских ученых, мутация Е101К гена сердечного актина может проявляться развитием апикальной ГКМП, левожелудочковой некомпактности и частым развитием септальных дефектов [5, 23].

Альфа-миозин тяжелых цепей

Альфа-миозин тяжелых цепей представляет собой вторую изоформу миозина, в меньшей степени представленную в человеческом сердце.

Мутации гена a-миозина тяжелых цепей характеризуются развитием как ГКМП, так и ДКМП. При этом ДКМП протекает в легкой форме с поздним началом заболевания и медленным прогрессированием. В то же время мутация Q1065H гена a-миозина тяжелых цепей приводящая к ГКМП, проявляется ранней манифестацией заболевания, тяжелой гипертрофией миокарда левого желудочка, эволюцией заболевания до дилатационной фазы с развитием тяжелой систолической дисфункции и смерти от рефрактерной сердечной недостаточности, а также возникновением внезапной смерти в молодом возрасте [7].

Тайтин

Тайтин является гигантским белком саркомера, выполняющим роль цитоскелета. Он участвует в обеспечении структурной целостности и эластических свойств саркомера.

Ген тайтина расположен на 2-й хромосоме (2q31) и состоит из 363 экзонов, кодирующих белок, состоящий из 27 000 аминокислот. Тайтин является самым крупным из известных полипептидов в организме человека, он составляет 10 % всей белковой массы клетки [9].

В настоящее время идентифицированы мутации во 2, 14 и 49 экзонах гена, кодирующего тайтин, ассоциирующиеся с развитием ГКМП. Клиническое течение данных мутаций изучено не достаточно [11, 29].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о многообразии возможных генных мутаций, ответственных за развитие ГКМП, что обусловливает значительный полиморфизм клинического течения заболевания и прогноза больных. Уточнение ведущего генного дефекта сегодня позволит выделить группы больных с неблагоприятным течением и высоким риском развития осложнений, завтра – возможно, разработать дифференцированные подходы к терапии, базирующиеся на тонкостях фармакогенетики.

Литература

  1. Иманов Б.Ж. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии // Кардиология. – 2003. – № 4. – C. 57-61.
  2. Костарева А.А., Гудкова А.Я., Семернин Е.Н., Шляхто Е.В. Молекулярно-генетические аспекты и особенности клинического течения некоторых форм гипертрофической кардиомиопатии // Вестник аритмологии. – 2003. – № 32. – С. 57-61.
  3. Селезнев Д.М., Габрусенко С.А., Парфенова Е.В. и др. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного b-миозина в российской популяции больных с гипертрофической кардиомиопатией // Кардиология. – 2005. – № 4. – C. 15-20.
  4. Целуйко В.И., Ковалевская О.С. Гипертрофическая кардиомиопатия: методическое пособие в таблицах и схе- мах. – Харьков: Гриф, 1999. – 204 с.
  5. Arad M., Penas-Lado M., Monserrat L. et al. Gene mutations in apical hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 2805-2811.
  6. Burton D., Abdullarazak H., Knott A. Two mutations in troponin I that cause hypertrophic cardiomyopathy have contrasting effect on cardiac muscle contractility // Biochemical J. – 2002. – Vol. 362. – P. 443-451.
  7. Carniel E., Taylor M.R.G., Sinagra G. et al. a-myosin heavy chain. A sarcomeric gene associated with dilated and hypertrophic phenotypes of cardiomyopathy // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 54-59.
  8. Chai W., Hoedemaekers Y.M., van Schaik R.H.N. et al. Cardiac aldosterone in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // JRAAS. – 2006. – Vol. 7. – P. 225-230.
  9. Fatkin D., Graham R.M. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies // Physiological Reviews. – 2002. – Vol. 82, № 4. – P. 945-980.
  10. Geier С., Perrot А., Ozcelik С. et al. Mutations in the human muscle LIM protein gene in families with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1390-1395.
  11. Henk L. Granzier, Siegfried Labeit. The giant protein titin. A major player in myocardial mechanics, signaling, and disease // Circulat. Res. – 2004. – Vol. 94. – P. 284-295.
  12. Honda T. et al. Impact of delta-sarcoglycan gene polymorphism on the occurrence of coronary spastic angina in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circ. J. – 2007. – Vol. 71. – P. 1263-1267.
  13. Huang X., Song L., Ma A.Q. et al. A malignant phenotype of hypertrophic cardiomyopathy caused by Arg719Gln cardiac beta-myosin heavy-chain mutation in a Chinese family // Clin. Chim. Acta. – 2001. – Vol. 310, № 2. – P. 131-139.
  14. Jongbloed R.J., Marcelis C.L., Doevendans P.A. et al. Variable clinical manifestation of a novel missense mutation in the alpha-tropomyosin (TPM1) gene in familial hypertrophic cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41 (6). – P. 981-986.
  15. Kabaeva Z.T., Perrot A., Wolter B. et al. Systematic analysis of the regulatory and essential myosin light chain genes: genetic variants and mutations in hypertrophic cardiomyopathy // Eur. J. Human Genetics. – 2002. – Vol. 10. – P. 741-748.
  16. Konno T., Shimizu M., Ino H. et al. A novel mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene is responsible for hypertrophic cardiomyopathy with severe ventricular hypertrophy and sudden death // Clin. Sci. (Lond). – 2006. – Vol. 110, № 1. – P. 125-131.
  17. Kubo T., Gimeno J.R., Bahl A. et al. Prevalence, clinical significance, and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 49, № 25. – P. 2419-2426.
  18. Laredo R., Monserrat L., Hermida-Prieto M. et al. Beta-myosin heavy-chain gene mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Rev. Esp. Cardiology. – 2006. – Vol. 59. – P. 1008-1018.
  19. Lechin M., Quinones M.A., Omran A. et al. Angiotensin-I coverting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 1808-1812.
  20. Lim D.S., Lutucuta S., Bachireddy P. et al. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 789-791.
  21. Marian A.J., Roberts R. The molecular genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2001. – Vol. 33. – P. 655-670.
  22. Mogensen J., Murphy R.T., Kubo T. et al. Frequency and cli-nical expression of cardiac troponin I mutations in 748 consecutive families with hypertrophic cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44, № 12. – P. 2315-2325.
  23. Monserrat L., Hermida-Prieto M., Fernandez X. et al. Mutation in the alpha-cardiac actin gene associated with apical hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular non-compaction, and septal defects // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1953-1961.
  24. Nagai T., Ogimoto A. Okayama H. et al. A985G polymorphism of the endothelin-2 gene and atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circ J. – 2007. – Vol. 71, № 12. – P. 1932-1936.
  25. Ortlepp J.R., Vosberg H.P., Reith S. et al. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosteron system associated with expression of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: a study of five polymorphic genes in a family with a disease causing mutation in the myosin binding protein C gene // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 270-275.
  26. Osio A., Tan L., Chen S.N. et al. Myozenin 2 is a novel gene for human hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Res. – 2007. – Vol. 100, № 6. – P. 766-768.
  27. Perkins M.J., van Driest S.L., Ellsworth E.G. et al. Gene-specific modifying effects of pro-LVH polymorphisms involving the renin-angiotensin-aldosteron system among 389 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 2457-2462.
  28. Richard P., Charron P., Carrier L. et al. EUROGENE Heart Failure Project. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2227-2232.
  29. Satoh M., Takahashi M., Sakamoto T. Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: identification of a novel disease gene // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 1999. – Vol. 262. – P. 411-417.
  30. Taylor R.W., Giordano C., Davidson M.M. et al. A homoplasmic mitochondrial transfer ribonucleic acid mutation as a cause of maternally inherited hypertrophic cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41, № 10. – P. 1786-1796.
  31. Tsybouleva N., Zhang L., Chen S. et al. Aldosterone, through novel signaling proteins, is a fundamental molecular bridge between the genetic defect and the cardiac phenotype of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1284-1291.
  32. Varnava A., Elliot P., Baboonian C. Histopathological features of sudden death in cardiac troponin T disease // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1380-1384.
  33. Vasile V.C., Ommen S.R., Edwards W.D., Ackerman M.J. A missense mutation in a ubiquitously expressed protein, vinculin, confers susceptibility to hypertrophic cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2006. – Vol. 345, № 3. – P. 998-1003.
  34. 34. http:// genetics.med.harvard.edu/~seidman/cg3.

В.И. Целуйко, Е.А. Белостоцкая.

Харьковская медицинская академия последипломного образования.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: