Проаритмогенное действие пропафенона у больных с трепетанием предсердий.

Ю.В. Зинченко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Трепетание предсердий (ТП) занимает второе место среди тахиаритмий по распространенности после фибрилляции предсердий (ФП) с частотой выявления до 15–20 % всех наджелудочковых нарушений ритма и характеризуется правильным ритмом с частотой сокращений предсердий (ЧСП) 250–350 в 1 мин (170–240 мc). Для восстановления синусового ритма при ТП применяют антиаритмические препараты (ААП), электроимпульсную терапию, электрокардиостимуляцию и катетерную абляцию [11]. Оптимальным и наиболее эффективным методом восстановления синусового ритма является чреспищеводная электрокардиостимуляция (ЧПЭКС), эффективность которой достигает 75–98 %. Электрическую стимуляцию предсердий осуществляют с частотой, превышающей ЧСП, с целью проникновения импульса в круг macrorееntry и создания условий для его прерывания [2, 4, 9].

В основе патофизиологии ТП лежит правильная предсердная цепь циркуляции возбуждения. Эта цепь включает в себя электрический импульс возбуждения и готовый к проведению участок миокарда предсердия. ААП IА класса уменьшают скорость проведения в цепи re-entry и в целом сокращают период возбудимости. ААП IС класса замедляют проведение импульса и, тем самым, уменьшают ЧСП. И напротив, ААП III класса (амиодарон) увеличивают период рефрактерности и могут купировать ТП, так как импульс наталкивается на рефрактерную ткань. Электрическая стимуляция предсердий может купировать ТП при создании функционального блока в одном из направлений круга re-entry. Кроме того, эффективность стимуляции может быть увеличена антиаритмической терапией (ААТ), которая облегчает создание зоны абсолютной рефрактерности [4, 6, 16].

Известно, что помимо антиаритмического, практически все ААП имеют проаритмогенный эффект [5]. Проаритмией называют утяжеление течения или учащение ранее имевшихся аритмий, или появление новых (собственно проаритмогенный эффект) в результате назначения ААП. В большинстве случаев проаритмогенный эффект является дозозависимым. Он наблюдается примерно в 13 % случаев назначения ААП.

Механизмы проаритмий

Практически все ААП при определенных обстоятельствах могут оказывать проаритмогенный эффект, появлению которого способствует:

  • уменьшение или увеличение в сыворотке концентрации ААП вследствие его взаимодействия с другими лекарствами при почечной или печеночной недостаточности или другом нарушении фармакокинетики;
  • идиосинкразия к ААП;
  • гипокалиемия или гипомагнезиемия;
  • взаимодействие между ААП и вегетативной нервной системой;
  • воздействие ААП на сократимость миокарда и периферическое сосудистое русло.

Механизмы проаритмогенного действия ААП и его электрофизиологические основы до сих пор достаточно не изучены. Однако, знание механизмов антиаритмического действия препаратов позволяет понять и прогнозировать конкретный проаритмогенный эффект конкретных препаратов. Например, препараты IА класса, замедляя проводимость по проводящей системе сердца и миокарду предсердий, могут способствовать возникновению re-entry. Бета-адреноблокаторы, предотвращая ускорение проводимости по миокарду под действием катехоламинов, могут увеличивать различия в скорости проведения по различным участкам миокарда и также способствовать возникновению петель re-entry.

Антиаритмический эффект в тканях с коротким рефрактерным периодом достигается за счет уменьшения дисперсии рефрактерных периодов и окна возбудимости. Блокаторы натриевых каналов, кроме уменьшения дисперсии рефрактерных периодов, могут также замедлять проведение, увеличивать частоту эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ), замедлять волны ТП с проведением на желудочки 1:1 и увеличивать частоту внезапной смерти, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Препараты, удлиняющие потенциал действия, увеличивают частоту веретенообразных желудочковых тахикардий (torsades de pointes), особенно на фоне брадиаритмии и гипокалиемии.

Проаритмогенный эффект может быть обусловлен также усилением нормального или аномального автоматизма или образованием ранних (хинидин) или поздних (сердечные гликозиды) постпотенциалов. Удлинение реполяризации и продолжительности эффективного рефрактерного периода под действием ААП увеличивает блокаду распространения преждевременного импульса, который может появляться во время фазы 3 реполяризации, распространяясь медленно и аномально. Препараты IА класса оказывают ваголитическое действие и поэтому могут вызывать парадоксальное увеличение частоты сокращений сердца (ЧСС), вплоть до развития фибрилляции желудочков (ФЖ). Другими словами, можно сказать, что практически любой ААП при определенных условиях может давать проаритмогенный эффект [5, 6].

Чаще всего проаритмогенный эффект ААП имеет место у больных с тяжелыми нарушениями ритма на фоне ишемической болезни сердца, осложненной недостаточностью кровообращения, то есть у больных с гипоксически-дистрофическими изменениями в миокарде, приводящими к его электрической нестабильности. При таких обстоятельствах ААП, как правило, способствуют развитию неравномерности реполяризации и усилению дисперсии рефрактерностей миокарда. Другими часто встречающимися факторами, обусловливающими проаритмическое действие ААП, являются катехоламины, индуцирующие триггерную активность (как, например, при терапии сердечными гликозидами, прокаинамидом). Еще один нередкий аритмогенный механизм связан с вызываемыми некоторыми препаратами ваголитическими реакциями. Классическим препаратом такого типа является дизопирамид.

Диагностика

Для оценки проаритмогенного эффекта необходимо использование методов электрокардиографии, холтеровского и телеметрического мониторирования ЭКГ, электрофизиологического исследования (ЭФИ), нагрузочных проб. При использовании ААП (особенно I класса) у тяжелых больных следует обязательно мониторировать ритм сердца в течение всего периода применения ААП.

Клиническими предикторами возможного проаритмического эффекта любых применяемых ААП могут быть:

  • фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40 %;
  • наличие аневризмы ЛЖ даже при отсутствии глобальной систолической дисфункции;
  • наличие симптомов сердечной недостаточности (СН);
  • изменения рН крови, электролитные расстройства;
  • вегетативный дисбаланс со снижением вариабельности ритма сердца;
  • наличие поздних потенциалов на ЭКГ высокого разрешения;
  • гормональные нарушения;
  • наличие уже имеющихся эпизодов стабильной ЖТ или ФЖ;
  • более легкое возникновение аритмий при физической нагрузке.

Своевременно проведенные ЭФИ позволяют раньше всего выявить проаритмическое действие ААП. В качестве критериев наличия аритмогенного эффекта могут использоваться следующие:

  • более легкое индуцирование аритмии при стимуляции по сравнению с плацебо;
  • переход коротких пароксизмов в стойкие при той же или меньшей частоте стимуляции;
  • учащение желудочковой экстрасистолии при электрокардиостимуляции.

В 70–80-е годы разработка ААП в основном была нацелена на лечение желудочковых аритмий как маркеров внезапной смерти. Проведенное в 1989 г. исследование CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) изменило эти установки. В последнее десятилетие основные усилия были направлены на поиск препаратов для лечения ФП и ТП.

Классификация проаритмий

Типы проаритмий при лечении ФП или ТП различными ААП по классификации Е.М. Vaughan Williams [10]:

1. Желудочковые проаритмии:

  • torsades de pointes (IA и III класс),
  • стойкая мономорфная ЖТ (IС класс),
  • стойкая полиморфная ЖТ/ФЖ без удлинения QT (IA, IС и III класс).

2. Предсердные проаритмии:

  • облегчение провокации рецидивов (IА, IС, и III класс),
  • трансформация ФП в ТП (IС класс),
  • повышение порога дефибрилляции (IС класс).

3. Нарушения проведения или формирования импульса:

  • ускорение частоты сокращений желудочков (ЧСЖ) при ФП (IА и IС класс),
  • ускорение проведения по дополнительному проводящему пути (блокаторы атриовентрикулярного проведения),
  • дисфункция синусового узла, атриовентрикулярные блокады (почти все ААП).

Проаритмогенные эффекты ААП IС класса

Для ААП I класса основной мишенью действия являются натриевые каналы. Молекулы ААП проникают в их просвет со стороны внутренней поверхности мембраны и фиксируются на рецепторах. Это приводит к замедлению распространения возбуждения по проводящей системе сердца и миокарду. В терапевтических концентрациях ААП I класса нередко вызывают увеличение продолжительности комплекса QRS и интервала PR. В первую очередь, это касается ААП IС класса — мощных блокаторов натриевых каналов. Меньшее влияние на комплекс QRS имеют ААП IА класса и весьма слабое – ААП IВ класса. На продолжительность интервала PR влияние ААП двух последних групп практически вовсе не выражено: у ААП IA класса – из-за антихолинергических (атропиноподобных) свойств этих препаратов, а у ААП IB класса – из-за слабого влияния на проводимость в предсердиях и атриовентрикулярном узле [6].

Редкое развитие ЖТ по типу torsades de pointes при применении препаратов IВ класса связывают с тем, что они не вызывают блокады выходящего калиевого тока, а ААП IС класса блокируют только задержанный калиевый ток. Пропафенон замедляет скорость проведения в миокарде предсердий и желудочков с небольшим увеличением времени реполяризации, поэтому он и относится к IС классу. Однако у некоторых пациентов он может вызывать неселективную блокаду калиевых каналов, увеличивая длительность реполяризации и интервала QT. У некоторых пациентов фоновый натриевый ток и выходящий калиевый ток могут иметь различную чувствительность к пропафенону, в результате иногда наблюдается увеличение интервала QT и развитие ЖТ по типу torsades de pointes. Кроме того, необходимо помнить, что лечение ФП препаратами IС класса в 3,5–5 % случаев может индуцировать ТП с проведением 1:1.

Пропафенон является эффективным ААП у больных с ФП, позволяющим восстанавливать синусовый ритм как при внутривенном, так и при приеме внутрь. Фармакокинетика позволяет назначать его внутрь в виде нагрузочной дозы. В 90-е годы прошлого века были выполнены несколько рандомизированных исследований, в которых продемонстрирована его высокая эффективность у больных с недавно возникшим пароксизмом ФП–ТП при его назначении в нагрузочной дозе внутрь [1, 3, 7, 8, 15].

По данным некоторых исследований, частота различных проаритмогенных побочных эффектов после приема пропафенона не выше, чем после приема плацебо. В одном исследовании ТП или другая тахикардия длительностью не менее 1 мин наблюдалась у 7 % больных, леченных пропафеноном, и у 6 % больных, получающих плацебо. В другом исследовании ТП с атриовентрикулярным проведением 1:1 и ЧСЖ более 150 в 1 мин с одинаковой частотой встречалась в группах больных, получавших пропафенон и плацебо (14 %) [10].

При ТП наиболее эффективным методом восстановления синусового ритма является ЧПЭКС [2, 9]. По данным ряда работ, отмечено повышение эффективности ЧПЭКС при восстановлении синусового ритма у больных с пароксизмами ТП на фоне предварительного применения ААП IС класса – пропафенона [12–14].

В связи с этим представляет интерес случай дозозависимого проаритмогенного действия ААП IС класса – пропафенона при восстановлении синусового ритма у больной с длительным пароксизмом ТП I типа.

Больная Б., 53 года, обратилась в поликлинику института с диагнозом: Гипертоническая болезнь II стадии. Миокардиофиброз. Персистирующая форма ТП. СН I стадии.

Повышение артериального давления (АД) в течение многих лет, не обследовалась, не лечилась. Пароксизм ТП возник впервые, продолжительностью 40 дней. Из анамнеза известно, что у больной диффузный зоб ІІ степени, клинический эутиреоз.

Объективно: Гиперстенического телосложения, повышенного питания. В легких дыхание везикулярное. АД 140/90 мм рт. ст. Деятельность сердца ритмичная, тоны глухие. Периферических отеков нет. ЭКГ: ТП со средней ЧСЖ 120 в 1 мин, ЧСП 240 мс и коэффициентом проведения на желудочки 2:1. Полная блокада правой ножки пучка Гиса (ПБПНПГ).

Структурно-функциональное состояние миокарда оценивали на эхокардиографе Sonoline-Omnia (Siemens, Германия) с частотой датчика 2,5 МГц. В двухмерном и М-режиме определяли линейные и объемные характеристики левого (ЛП) и правого (ПП) предсердий и левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков. Протокол эхокардиографии: размер ЛП (М-режим) – 41 мм; S ЛП (диастола) – 22,8 см2; S ЛП (систола) – 26,9 см2; V ЛП (диастола) – 73 мл; V ЛП (систола) – 99 мл; ФВ ЛП (по Simpson) – 26 %; конечносистолический размер ЛЖ – 38 мм; конечнодиастолический размер (КДР) ЛЖ – 49 мм; конечносистолический объем ЛЖ – 57 мл, конечнодиастолический объем ЛЖ – 111 мл, ФВ ЛЖ – 48 %, толщина межжелудочковой перегородки ЛЖ – 11,5 мм, толщина задней стенки ЛЖ – 10 мм, КДР ПЖ (М-режим) – 29 мм, S ПП (диастола) – 20,6 см2, S ПП (систола) – 23,6 см2, V ПП (диастола) – 61 мл, V ПП (систола) (по Simpson) – 74 мл, ФВ ПП – 18 %, индекс массы миокарда ЛЖ – 90,1 г/м2.

Больной также выполнена чреспищеводная эхокардиография: тромбов не выявлено. После проведенного обследования назначен пропафенон в дозе 450 мг/сут. После подбора целевой дозы антикоагулянта (фенилин) больной амбулаторно проведена лечебная ЧПЭКС.

На ЭКГ (19.05.2009) перед стимуляцией: ТП со средней ЧСЖ 115 в 1 мин, ЧСП 270 мс и коэффициентом проведения на желудочки 2:1, 3:1, QRS – 200 мс, ПБПНПГ.

ЧПЭКС осуществляли с помощью временного электрокардиостимулятора Сordelectro-05 (Литва), диагностическим электродом "ПЭДМ-6" (Украина); регистрацию ЭКГ проводили на электрокардиографе Mingograf-82 (Siemens-Elema, Швеция). Стимуляцию начинали с частоты, на 25–35 % превышающей частоту ТП, и в последующем ее увеличивали до перевода в стойкую ФП. Начальные параметры стимуляции: сила тока – 1,5 мА, продолжительность импульса – 10 мс, продолжительность стимуляции – 2–3 с, межполюсные интервалы – 10 мм.

После проведения протокола ЧПЭКС (сила тока – 2 мА, количество залпов стимуляции – 25) ТП переведено в стойкую ФП. Через 20 мин внутривенно струйно введено 1000 мг прокаинамида. На ЭКГ отмечается уширение комплекса QRS, но синусовый ритм не восстановился. Рекомендовано продолжить прием пропафенона, но в дозе 900 мг/сут, с целью возможной медикаментозной кардиоверсии.

В течение суток произошла обратная трансформация ФП в ТП, но больной рекомендовано продолжить прием препарата. На фоне проводимого лечения состояние пациентки ухудшилось – усилилась одышка. ЭКГ (22.05.2009): ТП со средней ЧСЖ 110 в 1 мин, ЧСП 290 мс и коэффициентом проведения на желудочки 1:1, 2:1, 3:1, QRS – 240 мс, ПБПНПГ.

Выполнена повторная ЧПЭКС. Протокол стимуляции: отмечается ухудшение навязывания ритма на предсердия: неоднократно повышали частоту и продолжительность стимуляции (до 10 с), увеличивали амплитуду импульса и межполюсное расстояние до 20 мм, а также изменяли локализацию электрода. Выполнено более 80 залпов стимуляции с постепенно увеличивающейся частотой, и только при силе тока 5 мА удалось перевести ТП в ФП. Больная продолжила прием пропафенона в той же дозе. На следующие сутки на ЭКГ отмечается графика ТП с увеличением периодов коэффициента проведения на желудочки 1:1.

Учитывая неэффективность повторных стимуляций на фоне пропафенона в дозе 450 и 900 мг/сут; появление его проаритмогенного эффекта: повышение порога возбудимости миокарда, улучшение атриовентрикулярного проведения с появлением периодов 1:1; необходимость применения более агрессивного протокола стимуляции, а также клинического ухудшения течения аритмии, ААП был отменен.

На третьи сутки больной выполнена электрокардиостимуляция без ААТ. ЭКГ (26.05.2009): ТП со средней ЧСЖ 120 в 1 мин, ЧСП 240 мс и коэффициентом проведения на желудочки 2:1, QRS – 180 мс, ПБПНПГ. АД 120/100 мм рт. ст. После пяти залпов стимуляции с амплитудой тока 1,5 мА ТП переведено в ФП. Через 15 мин у больной восстановился синусовый ритм с частотой 60 сокращений в 1 мин.

После успешной кардиоверсии ААТ не проводили. Через неделю у больной сохраняется синусовый ритм – 65 сокращений в 1 мин, на ЭКГ – ПБПНПГ. Выполнено холтеровское мониторирование ЭКГ: средняя ЧСС за сутки – 65 в 1 мин (мин. – 43, макс. – 98); наджелудочковая экстрасистолия – 189, желудочковая – 6; пароксизмальных нарушений ритма не выявлено. После проведенного суточного мониторирования АД больной назначено антигипертензивное лечение (кандесартан 16 мг/сут).

За период наблюдения в течение 6 мес рецидивов аритмии не зафиксировано. Таким образом, нами выполнено успешное восстановление ритма у больной с длительным (более 45 сут) пароксизмом ТП без антиаритмической подготовки.

Представленный клинический случай показал дозозависимое проаритмогенное действие пропафенона, которое проявлялось повышением порога возбудимости миокарда предсердий и, тем самым, затруднением возможности попадания электрического импульса в уязвимое окно петли re-entry, а также улучшения атриовентрикулярного проведения с появлением периодов проведения на желудочки 1:1, необходимостью применения более агрессивного протокола стимуляции: увеличение количества залпов и продолжительности стимуляции; применение большей силы тока стимулирующих импульсов, необходимой для навязывания искусственного ритма на предсердия; увеличение межэлектродного расстояния стимулирующего электрода до 20 мм. Кроме того, следует отметить, что обратная трансформация ФП в ТП на фоне приема пропафенона также обусловлена проаритмогенным действием ААП, с формированием устойчивости круга re-entry.

На представленных ЭКГ пациентки не отмечается существенной динамики, кроме появления периодов атриовентрикулярного проведения 1:1 на фоне приема пропафенона в дозе 900 мг/сут. Увеличение продолжительности комплекса QRS связано с непосредственным электрофизиологическим действием препарата.

Таким образом, интерес данного клинического случая представляется в том, что, несмотря на общепринятое мнение о повышении эффективности восстановления ритма на фоне предварительной антиаритмической подготовки, существуют случаи, когда ААТ оказывает проаритмогенные эффекты, которые невозможно прогнозировать по поверхностной ЭКГ и которые проявляются только при восстановлении ритма.

По данным некоторых работ, возможно восстановление ритма у больных с длительными пароксизмами ТП без предварительной ААТ [2]. В лаборатории ЭФИ отдела аритмий сердца ННЦ "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" в течение многих лет амбулаторно выполняются ЧПЭКС при ТП, больным без тяжелой кардиальной патологии, выраженной СН и редкими (реже одного эпизода в 3 мес) пароксизмами, без предварительной антиаритмической подготовки. Продолжительность пароксизма в этих случаях не влияет на тактику восстановления ритма. Необходимо отметить, что больным с пароксизмами ТП более 7 сут проводят чреспищеводную эхокардиографию для исключения тромбов и предикторов тромбообразования в полостях предсердий и ушке ЛП, а также выявления экстракардиальных факторов тромбообразования. Перед восстановлением ритма всем больным проводят лечение основного заболевания, коррекцию АД и компенсацию СН.

Следовательно, врачи, выполняющие электрокардиостимуляции у больных с ТП, должны помнить, что случаи неэффективного навязывания искусственного ритма на предсердия и устойчивость круга re-entry могут быть обусловлены не только анатомическими, структурно-функциональными и электрофизиологическими механизмами, но и проаритмогенным действием ААП.

Литература

  1. Бунин А.Ю., Анфалова Л.К. Эффективность пропафенона при пероральном купировании пароксизмов фибрилляции предсердий. Плацебо-контролируемое исследование // Рос. кардиол. журн. – 2005. – № 6. – C. 57-61.
  2. Зинченко Ю.В., Вализаде Чари Джафар, Степаненко А.П. и др. Антиаритмическая подготовка перед восстановлением синусового ритма у больных с пароксизмами трепетания предсердий более 7 суток // Укр. кардіол. журн. – 2009. – № 3. – С. 72-78.
  3. Исакова Н.Н., Кулаков Ю.В., Кононова А.М. и др. Эффективность лечения пароксизмальной фибрилляции предсердий препаратами пропафенона и амиодарона // Рос. кардиол. журн. – 2006. – № 3. – C. 58-62.
  4. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Нарушения сердечного ритма и проводимости: Руководство для врачей. – СПб., Фолиант, 2004. – 672 с.
  5. Никонов В.В., Киношенко Е.И., Грушко Т.И. Осложнения антиаритмической терапии // Медицина неотложных состояний. – 2009. – № 1. – Т. 20. – С. 9-18.
  6. Подлесов А.М., Бойцов С.А., Егоров Д.Ф. и др. Мерцательная аритмия. – СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2001. – 203 с.
  7. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Киктев В.Г. и др. Пропафенон: основы клинической фармакологии и место в лечении мерцания предсердий // Клин. геронтология. – 2005. – Т. 11. – № 11. – C. 56-65.
  8. Скибицкий В.В., Кудряшов Е.А., Фендрикова А.В. и др. Пропафенон в комплексной противорецидивной терапии персистирующей фибрилляции предсердий // Рос. кардиол. журн. – 2007. – № 4. – C. 44-47.
  9. Чирейкин Л.В., Шубик Ю.В., Медведев М.М. и др. Методика чреспищеводной электрокардиографии и электрокардиостимуляции. – СПб.: Инкарт, 1999. – 150 с.
  10. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation // Circulaition. – 2006. – Vol. 114. – P. 257-354.
  11. ACC/AHA/ESC 2003 Guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias // Eur. Heart. J. – 2003. – Vol. 24. – № 20. – Р. 1857-1897.
  12. Doni F., Manfredi M., Piemonti C. et al. New onset atrial flutter termination by overdrive transoesophageal pacing: effects of different protocols of stimulation // Europace. – 2000. – № 2. – Р. 292-296.
  13. Doni F., Della Bella P., Kheir A. et al. Atrial flutter termination by overdrive transesophageal pacing and the facilitating effect of oral propafenone // Amer. J. Cardiology. – 1995. – № 76. – Р. 1243-1246.
  14. Doni F., Staffiere E., Manfredi M. et al. Type II atrial flutter interruption with transesophageal pacing: use of propafenone and possible change of the substrate // Pacing Clin. Electrophysiol. – 1996. – № 19. – Р. 1958-1961.
  15. Sun J.L., Guo J.H., Zhang N. et al. Clinical comparison of ibutilide and propafenone for converting atrial flutter // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2005. – № 19. – Р. 57-64.
  16. Waldo А.L. Atrial flutter: from mechanism to treatment // Armonk, N.Y.: Future Publishing Company. – 2001. – 64 p.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: