Приобретенный аортальный стеноз: вопросы этиологии и патогенеза.

В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, Е.Ю. Титов.

Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев.

Клапанные пороки сердца во всем мире являются причиной заболеваемости, инвалидности и преждевременной смерти пациентов. Актуальность проблемы кальцинированного аортального стеноза (АС) обусловлена старением населения, высоким уровнем распространенности этой патологии у пожилых, ухудшением качества жизни, неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью пациентов, если не выполняется хирургическое вмешательство [41]. Распространенность АС составляет 3–7 %, с возрастом частота его выявления возрастает до 15–20 % у лиц старше 80 лет [1, 12, 69]. В настоящее время в развитых странах АС является наиболее частой клапанной патологией сердца и среди всех сердечно-сосудистых заболеваний по частоте занимает третье место после артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС) [7, 8]. Дегенеративный АС, независимо от степени тяжести, приводит к повышенному риску возникновения инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности и внезапной смерти [57].

На протяжении XIX – начала XX ст. ревматическая лихорадка и сопутствующее ревматическое поражение клапанов сердца были ведущими причинами приобретенных пороков сердца во всем мире и остаются таковыми сегодня в большинстве развивающихся стран [18, 72]. Количество больных с ревматической болезнью сердца, вызванной стрептококком группы А, в мире составляет 15,6 млн, ежегодно регистрируют 470 000 новых случаев ревматической лихорадки и 233 000 летальных исходов, связанных с ревматической болезнью сердца [18]. В развитых странах значимое уменьшение случаев заболеваемости ревматической лихорадкой (менее 1 на 100 000) за последние 50 лет, с одной стороны, и существенное увеличение продолжительности жизни и превалирование лиц старше 65 лет, с другой, привели к изменению этиологии и обусловили значительное снижение распространенности ревматических пороков сердца, при этом общая распространенность пороков сердца не уменьшилась вследствие увеличения частоты связанных с возрастом дегенеративных поражений клапанов [60, 68, 72]. Увеличению выживаемости больных и показателя распространенности приобретенных пороков сердца способствовало также лучшее понимание клапанной биологии и патофизиологии, развитие диагностических методов и новых подходов к восстановлению и замене клапанов в большинстве развитых стран [61, 64].

По данным исследования Euro Heart Survey (2003), которое проспективно включало 5001 амбулаторных или стационарных больных из 92 центров 25 европейских стран, основной причиной АС была дегенеративная кальцификация аортального клапана (АК) – 81,9 % по сравнению со стенозом отверстия вследствие ревматической болезни сердца – 11,2 % [28].

В Украине кальцинирующая болезнь клапанов сердца также является наиболее частой причиной возникновения приобретенных пороков сердца у пациентов старше 40 лет, при этом первые признаки заболевания наблюдаются у 8,1 % мужчин и 7,7 % женщин в возрасте 31–50 лет [2]. Кальциноз АК при наличии кардиальных жалоб выявляли у 17 % пациентов старше 41 года и у 21 % старше 55 лет [9].

Основной причиной развития АС в пожилом возрасте являются кальцификация и дистрофические изменения створок нормального трехстворчатого или врожденного двухстворчатого (приблизительно у 2 % населения) АК, что приводит к ограничению их подвижности с развитием тяжелой обструкции клапанного отверстия. Двухстворчатый АК из-за структурно-функциональной неполноценности испытывает повышенную нагрузку. Считается, что турбулентный ток крови при этом пороке травмирует створки клапана, что постепенно приводит к кальцификации створок, развитию в них фиброза, увеличению их жесткости и, в конечном счете, к значительному сужению аортального отверстия во взрослом возрасте; патологические изменения в нем начинают развиваться приблизительно на 2 десятилетия раньше, чем в нормальном трехстворчатом АК [20].

Ревматическое вовлечение АК характеризуется спаиванием комиссур между его створками и всегда сопровождается ревматическим поражением митрального клапана. При патоморфологическом исследовании у больных с ревматической болезнью сердца определяют выраженный хронический вальвулит с характерными субмилиарными ревматическими гранулемами и скоплением большого количества макрофагов, лимфоцитов, сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов, базофильных клеток как в зонах кальцификации, так и за ее пределами [5].

При кальцинированной болезни клапанов сердца наблюдают склерозирование створок клапанов с их утолщением, наличие кальцинатов на фиброзном кольце и основаниях створок, отсутствие срастаний между ними [5]. Недавние исследования клапанов человека продемонстрировали принципиальные особенности кальцификации АК, включающие активное костеобразование, неоангиогенез, пролиферацию клеток и атеросклероз [6, 10, 23]. Процесс прогрессирования кальцинированного АС обычно идет более быстрыми темпами по сравнению с ревматическим АС.

Дистрофическое обызвествление клапанов было описано И. Менкебергом в 1904 г., и долгое время считалось, что кальцинированный АС у пожилых – это результат неспецифического, связанного с возрастом дегенеративного процесса, развивающегося в результате «wear and tear» – «возрастного изнашивания» створок клапана с пассивным отложением на них кальция. Эта гипотеза в последнее десятилетие претерпела существенные изменения. Результаты изучения механизмов накопления кальция в сосудистой стенке и АК позволяют предполагать, что это не пассивное накопление кристаллов кальция, а активный процесс, похожий на образование кости или формирование атеросклеротической бляшки, детерминированный генами ремоделирования костной ткани [14, 17, 26, 32, 55].

До недавнего времени существовала еще одна точка зрения на развитие АС у пожилых. Предполагалось, что его причиной является ревматический вальвулит, перенесенный латентно в более молодом возрасте. В результате определения иммуногенетического маркера ревматической лихорадки – аллоантигена В-лимфоцитов D8/17 – продемонстрировано отсутствие его носительства у 98 % пациентов с легким, средним и тяжелым кальцинозом АК [4].

Существует гипотеза, что склероз АК является субклиническим маркером общего сосудистого атеросклероза. Она основана на исследованиях, показывающих ассоциацию между склерозом клапана и атеросклерозом аорты [11, 50, 56]. В экспериментальных моделях развития АС на фоне гиперхолестеринемии выявлены изменения АК, подобные начальным атеросклеротическим изменениям сосудистой стенки [60]. Ряд эпидемиологических исследований показал, что факторы риска для кальцинирующей болезни клапанов сердца подобны таковым для атеросклероза и рассматриваются как важные факторы прогрессирования АС [16].

Все больше данных накапливается в пользу такого механизма возникновения дегенеративной кальцинирующей болезни АК, как «ответ на повреждение», описанного при атеросклерозе сосудов. Показано, что этот процесс ассоциируется с сахарным диабетом, гиперхолестеринемией, артериальной гипертензией, курением и ожирением, метаболическим синдромом, повышенным уровнем гомоцистеина. Таким образом, в популяциях, где эти факторы риска недостаточно контролируются, растет распространенность АС [21, 35, 38].

Ретроспективный анализ 105 последовательных пациентов с умеренным АС показал, что средняя скорость прогрессирования АС была вдвое большей и 3-летнее выживание без событий было намного ниже у пациентов с метаболическим синдромом, чем у больных без него, – (44±8) % по сравнению с (69±6) % (P=0,002) [16]. При проведении мультивариантного анализа метаболический синдром был строгим прогностическим фактором как прогрессирования АС, так и выживаемости без событий независимо от традиционных факторов риска, несмотря на успешное назначение липидоснижающей терапии для достижения рекомендуемых целевых уровней липопротеинов [16].

По данным популяционного исследования, проведенного в США, независимыми клиническими факторами, связанными с развитием и прогрессированием кальциноза АК, были возраст, мужской пол, курение, артериальная гипертензия [11, 45]. На увеличение распространенности АС с возрастом указывают и другие авторы [24].

В нескольких популяционных исследованиях показано, что аортальный склероз, являющийся начальной стадией развития кальцинированного АС, ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности на 50 %, даже после корректировки по возрасту, полу, курению, более низкому росту, наличию артериальной гипертензии, повышенного уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сахарного диабета [57]. В исследовании LIFE, посвященном лечению 961 больного с артериальной гипертензией, комбинированная клиническая конечная точка, включавшая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, встречалась чаще у больных с аортальным склерозом, чем у лиц с нормальным АК (соответственно 15 и 8 %) [51].

В популяционном исследовании Cardio-vascular Health Study, включавшем 5176 пациентов в возрасте старше 65 лет, аортальный склероз выявлен у 26 % пациентов, и было показано, что распространенность аортального склероза увеличивается с возрастом – до 48 % у лиц в возрасте 85 лет, а также составляет 31 % у мужчин по сравнению с 22 % у женщин [67].

В других исследованиях независимыми факторами риска кальцификации АК также были возраст, мужской пол, уровень липопротеина (a) в сыворотке крови, рост, артериальная гипертензия в анамнезе, курение и повышенный уровень ЛПНП [3, 36, 59, 71].

Таким образом, существует сходство между атеросклерозом сосудов и АС: общие клинические факторы риска (возраст, артериальная гипертензия, курение, гиперлипидемия и др.) [2, 3, 11, 67], а также схожие морфологические особенности (инфильтрация макрофагами и лимфоцитами, отложение липопротеинов, очаги кальцификации). До сих пор нередки случаи диагностики «атеросклеротического стеноза устья аорты», однако вопрос о том, является ли развитие кальцинированного АС у пожилых пациентов проявлением атеросклеротического процесса, остается спорным.

Следует отметить, что, в отличие от атеросклероза, убедительных доказательств причинно-следственной связи между клиническими факторами и кальцинирующей болезнью АК в настоящее время нет. Было показано, что связь между аортальным склерозом и возрастом нелинейная, с четким увеличением распространенности заболевания у мужчин в возрасте около 65 лет и женщин – около 75 лет [11]. С другой стороны, кальцинированный АС развивается далеко не у всех пожилых людей, при этом у половины населения старше 80 лет вообще отсутствуют характерные изменения АК [67].

Данные о связи кальцинированного АС и гиперлипидемии в литературе противоречивы. Некоторыми авторами не найдено ассоциаций между полом, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, курением и прогрессированием АС [48]. Было показано, что ни один из рассматриваемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (мужской пол, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет, семейный анамнез ИБС) не преобладал у пациентов с тяжелым АС по сравнению с группой пациентов сопоставимого пола и возраста с неизмененным АК [52, 53].

Связь факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с АС отчасти объясняется наличием у больных с АС сопутствующей ИБС [3, 24]. Убедительным доказательством того, что атеросклероз и кальцинированный АС являются разными заболеваниями, является несоответствие между тяжестью поражения АК и изменениями венечных артерий – лишь около 40 % пациентов с АС имеют выраженную ИБС и, наоборот, у большинства пациентов с тяжелой ИБС никогда не развивается АС [3].

Определены существенные различия между кальцинированным АС и атеросклерозом:

  • при возникновении АС выявляется намного более ранняя и массивная кальцификация по сравнению с атеромой;
  • в пораженном АК практически не определяются гладкомышечные клетки, характерные для атеросклеротического поражения;
  • прогрессированию АС способствует массивная кальцификация створок с повышением их жесткости, ограничением подвижности и развитием обструкции аортального отверстия; в противоположность этому у пациентов с коронарным атеросклерозом ключевым моментом является нестабильность атеросклеротической бляшки [4, 57].

Таким образом, одной только оценки факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний недостаточно для определения механизмов развития кальцинированного АС, и необходим поиск других факторов, принимающих участие в патогенезе этого заболевания [15].

В настоящее время получены эпидемиологические и экспериментальные данные о том, что развитие кальцинированного АС является результатом активного клеточного биологического процесса, при котором в створках клапана наблюдается накопление липопротеинов, определяются признаки активного воспалительного процесса, нейрогормональная активация и дисфункция эндотелия. Активный процесс кальцификации приводит к формированию в дальнейшем в створках клапана зрелой костной ткани с функционирующим костным мозгом [43].

Считается, что наличие различных факторов риска развития атеросклероза способствует активации инициальных пусковых механизмов кальцификации АК [56].

На раннем этапе кальцификации АК начинается разрушение эластической мембраны. Сначала изменяется расположение волокон коллагена, затем нарушается целостность эндотелия и усиливается клеточная инфильтрация Т-лимфоцитами (с рецепторами к интерлейкину-2) и макрофагами. В субэндотелиальном и более глубоком фиброзном слое выявляют модифицированные ЛПНП, увеличение содержания ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензина II, что, в свою очередь, активирует брадикинин и увеличивает пролиферацию клеток [40, 43, 50]. ЛПНП играют основную роль в возникновении и прогрессировании атеросклеротического повреждения, нарушение нормальной функции эндотелиальной синтазы оксида азота (экспрессия) в эндотелии артерий и аортальной поверхности АК приводит к возникновению оксидантного стресса и повышенной экспрессии супероксидной дисмутазы [19, 42, 44, 66].

В патогенезе АС имеет значение повышение уровня эластолитических катепсинов S, K, и V [27], поскольку они способны разрушать эластин АК и, вероятно, тем самым могут нарушать равновесие между образованием и разрушением внеклеточного матрикса в поврежденных клапанах. Степень катепсин-опосредованной деградации матрикса регулируется их естественным ингибитором, цистатином C, при АС обнаружено увеличение его экспрессии, однако стимулирующий ее фактор не известен.

На следующем этапе (дистрофическая кальцификация) происходит отложение микрокристаллов гидроксиапатита в участках поврежденного эндотелия и липидных частицах, появление тучных клеток и активация цитокинов. В зоне кальцификации увеличивается количество Т-хелперов и макрофагов, возрастает концентрация металлопротеиназ, проангиогенных пептидов и цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей a, простагландин D2, лейкотриены, фактор роста фибробластов). Гибель эндотелиоцитов происходит по механизму апоптоза и тесно связана с тяжестью эндотелиального повреждения [32, 33, 43]. Повреждение эндотелия, клеточная пролиферация и трансформация пенистых клеток наиболее выражены в основании створок и минимальны в краевых отделах. Вдобавок патологические структурно-функциональные изменения эндотелиальных клеток клапана вносят вклад в прогрессирование связанной с возрастом вальвулопатии [37].

На завершающей стадии дегенерации клапана (оссификация или активное костное ремоделирование) возникает неоангиогенез, кальцификация пузырьков матрикса и апоптозных телец после гибели фибробластов, а также трансформация тучных и «пенистых» клеток в «клетки кальцификации клапана», содержащие остеопонтин, остеонектин, остеокальцин, костный морфогенетический протеин-2 и щелочную фосфатазу. При дегенеративном кальцинозе АК в пораженных створках выявляют элементы костной метаплазии, фокусы зрелой губчатой костной ткани и эндохондральной оссификации [43, 50].

Образование костной ткани в АК обосновывает современную гипотезу возникновения и прогрессирования кальцификации сосудов и клапанов, которая основана на том, что клетки-резиденты в сосудах и АК способны дифференцироваться в кость-образующие фенотипы, которые со временем минерализуются и вызывают экспрессию кальцинирующего фенотипа [63]. Новые взгляды на базисные механизмы возникновения АС основаны на недавних ex vivo анализах тканей человека, извлеченных во время хирургических вмешательств, выявивших в кальцинированных тканях АК присутствие специфических фенотипов остеобластов [29, 58].

Остеобласты появляются из мезодермы в эмбриональном развитии и способны дифференцироваться в различные типы клеток в зависимости от пути, который определяет фактор транскрипции, активирующийся в ядре.

Установлено, что АК имеет специфические сигнальные пути для дифференциации остеобластов, вовлекая активные клеточные биологические пути [37, 39, 63]. В экспериментальных исследованиях в качестве сигнальных путей, важных для дифференциации путей эволюции миофибробласта в кальцинирующий фенотип и возникновения кальцинирующего АС, идентифицированы матриксные металлопротеиназы, интерлейкин-1, фактор трансформации роста-b, пуриновые нуклеотиды, рецепторный активатор ядерного фактора kB, остеоопротегрин и фактор некроза опухолей a [31, 36].

При формировании нормального костного скелета начало образования кости происходит с развитием хрящевой основы, которая в конечном счете минерализуется, и формируется кальцинированная кость. Большое значение при этом имеет связанный с рецептором ЛПНП протеин 5 (Lrp5), который связывается с секретируемым гликопротеином Wnt, который активирует b-катенин и индуцирует образование кости [30]. Путь Wnt/Lrp5 эволюционировал как один из ведущих сигнальных механизмов в раннем эмбриональном развитии [49].

Клетка, ответственная за развитие кальцификации АК, – миофибробласт – в неизмененном АК имеет фенотип, который характеризуется как субэндотелиальная или интерстициальная клетка, и со временем процесс дифференцирования остеобласта опосредован путем Lrp5/Wnt [34]. Происходит усиленный синтез матриксных протеинов – маркеров остеобластов – остеопонтина, костного сиалопротеина, остеокальцина и матриксных протеинов щелочной фосфатазы, которые усиливают адгезию клеток и связывание протеина гидроксиапатита, в дальнейшем процесс минерализации приводит к формированию эктопической кости [43, 50]. Получены доказательства, что клеточный фенотип регулируется как на уровне образования протеинов, так и на уровне генной транскрипции РНК [63].

По данным недавнего исследования, в кальцинированных клапанах уменьшено соотношение ApoA-I/липопротеины высокой плотности, и липопротеины высокой плотности могут уменьшать воспаление и задерживать прогрессирование АС посредством двух механизмов: они снижают уровень экспрессии фактора некроза опухолей и индуцируют секрецию остеопротегрина в культурах фибробластов АК [58].

В последнее десятилетие внимание привлечено к полиморфизму генов, участвующих в регуляции минерального обмена. В некоторых исследованиях, посвященных изучению генного полиморфизма у предполагаемых генов, включая аполипопротеины AI, B, E и рецептор витамина D, получены доказательства генетической предрасположенности к возникновению АС [13, 53] Предполагают, что АС можно отнести к группе аутосомно-доминатных заболеваний.

Уже известно об изменениях интронов BsmI, TaqI и FocI гена-рецептора витамина D, нарушающих рост и дифференцировку остеоцитов, всасывание кальция в кишечнике, секрецию паратиреоидного гормона и способствующих уменьшению плотности костной ткани. Выявлены мутации в 1q25–q31 локусах одного из gla-содержащих протеинов – остеокальцина. Генетический полиморфизм обнаружен для рецепторов кальцитонина (Pro463Leu), двух типов коллагена, трех аллелей аполипопротеина Е4 (19q13.2) и для паратиреоидного гормона (11p15.5–p15.1) [48, 63]. Диета, обогащенная витамином D, усиливала накопление липидов в клапане. Напротив, при использовании аторвастатина отмечено снижение активности остеопонтина и щелочной фосфатазы, более медленное развитие АС [54, 62].

В одном контролированном исследовании показана ассоциация аллеля B рецептора витамина D с кальцинирующим АС, что предполагает связь между нарушением регуляции обмена витамина D, нарушением костного метаболизма и увеличением частоты возникновения кальцинирующего АС [52].

В другом генетическом исследовании идентифицировали полиморфизм Pvull в гене рецептора эстрогена a [46] и обнаружили корреляцию между полиморфизмом рецепторов эстрогена и повышением распространенности АС среди женщин в период постменопаузы. В исследованиях семей с наследственными клапанными и врожденными заболеваниями мутация в рецепторе Notch1 была ассоциирована с двухстворчатым АК, кальцинирующим АС и другими врожденными заболеваниями сердца [25]. Notch1 участвует в клеточной дифференциации и служит ингибитором дифференциации остеобластов [22, 65]. Результаты генетических исследований предполагают, что мутации Notch1 приводят к быстрому прогрессированию кальцификации [47, 70].

Таким образом, до сих пор причины и патогенез кальцификации АК и стенозирования аортального отверстия у пациентов старшего возраста до конца не выяснены. Считается, что наличие различных факторов риска атеросклероза способствует активации механизмов, запускающих развитие кальцификации АК [56]. Идентифицированы генные сигнальные пути в трансформации миофибробластов АК в остеобласты, экспрессии остеопонтина с последующей костной минерализацией и формированием эктопической кости в АК с обструкцией аортального отверстия [4, 24, 56]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин и точных механизмов развития кальцинирующего АС.

Литература

  1. Акишбая М.О. Анализ отдаленных результатов после хирургической коррекции аортального стеноза // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. – 2006. – № 2. – С. 51-56.
  2. Амосова К.М., Федоров Ю.В., Чоп’як В.В. та ін. Частота виявлення кальцинуючої хвороби серця та її основні фактори ризику у хворих в кардіологічному стаціонарі // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 4. – С. 22-28.
  3. Андропова О.В., Полубенцева Е.И., Анохин В.Н. Факторы, способствующие развитию дегенеративного аортального клапанного стеноза // Клин. мед. – 2005. – № 6. – С. 51-54.
  4. Егоров И.В. Сенильный аортальный стеноз — век изучения (к 100-летию публикации И. Менкеберга) // Клин. мед. – 2004. – № 12. – С. 69-73.
  5. Зербіно Д.Д., Амосова К.М., Федоров Ю.В., Аксенова О.А. Кальцинуюча хвороба клапанів серця: результати пато-морфологічних досліджень та сучасні уявлення про морфогенез // Укр. мед. часопис. – 2002. – № 3 (29). – С. 101-104.
  6. Іванов В.П., Юзвишина О.В., Габчак О.Л. Кальцинуюча хвороба клапанів мерця: сучасні погляди на етіопатогенез // Укр. мед. часопис. – 2008. – № 5. – С. 102-107
  7. Несукай Е.Г., Ильяш М.Г. Приобретенные пороки сердца // Руководство по кардиологии / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2008. – С. 941-962.
  8. Несукай О.Г., Ілляш М.Г. Набуті вади серця // Настанова з кардіології / За ред. В.М. Коваленка. – К.: Морион, 2009. – С. 907-927.
  9. Федоров Ю.В. Етіологія, патогенез та патоморфологія кальцинуючої хвороби серця // Журн. АМН України. – 2000. – № 6 (1). – С. 54-64.
  10. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Рашид М.А. и др. Кальцификация аортального клапана и состояние костного метаболизма у лиц пожилого возраста // Кардиология. – 2006. – № 7. – С. 70-71.
  11. Agmon Y., Khandheria B.K., Jamil T.A. et al. Inflammation, infection, and aortic valve sclerosis; insights from the Olmsted County (Minnesota) population // Atherosclerosis. – 2004. – Vol. 174. – P. 337-342.
  12. Aronow W.S., Ahn C., Kronzon I. et al. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 88. – P. 693-695.
  13. Avakian S.D., Annicchino-Bizzacchi J.M., Grinberg M. et al. Apolipoproteins AI, B, and E polymorphisms in severe aortic valve stenosis // Clin. Genet. – 2001. – Vol. 60. – P. 381-384.
  14. Borer J.S., Herrold E.M., Carter J.N. et al. Cellular and molecular basis of remodeling in valvular heart diseases // Heart Fail. Clin. – 2006. – Vol. 24. – P. 415-424.
  15. Bosse Y., Mathieu P., Pibarot P. Genomics: The next step to elucidate the etiology of calcific aortic valve stenosis // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2008. – Vol. 51. – P. 1327-1336.
  16. Briand M., Lemieux I., Dumesnil J.G. et al. Metabolic syndrome negatively influences disease progression and prognosis in aortic stenosis // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 47. – P. 2229-2236.
  17. Caira F.C., Stock S.R., Gleason T.G. et al. Human degenerative valve disease is associated with up-regulation of low-density lipoprotein receptor-related protein 5 receptor-mediated bone formation // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 47. – P. 1707-1712.
  18. Carapetis J.R. Rheumatic heart disease in developing countries // New Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 439-441.
  19. Charest A., Pepin A., Shetty R. et al. Distribution of SPARC during neovascularization of degenerative aortic stenosis // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 1844-1849.
  20. Chuangsuwanich T., Warnnissorn M., Leksrisakul P. et al. Pathology and etiology of 110 consecutively removed aortic valves // J. Med. Assoc. Thai. – 2004. – Vol. 87 (8). – P. 921-934.
  21. Chui M.C., Newby D.E., Panarelli M. et al. Association between calcific aortic stenosis and hypercholesterolemia: is there a need for a randomized controlled trial of cholesterol-lowering therapy? // Clin. Cardiology. – 2001. – Vol. 24. – P. 52-55.
  22. Deregowski V., Gazzerro E., Priest L. et al. Notch 1 overexpression inhibits osteoblastogenesis by suppressing Wnt/b-catenin but not bone morphogenetic protein signaling // J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281. – P. 6203-6210.
  23. Fondard O., Detaint D., Iung B. et al. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26 (13). – P. 1333-1341.
  24. Freeman R.V., Otto C.M. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies // Circulation. – 2005. – Vol. 111 (24). – P. 3316-3326.
  25. Garg V. Molecular genetics of aortic valve disease // Curr. Opin. Cardiology. – 2006. – Vol. 213. – P. 180-184.
  26. Goldbarg S.H., Elmariah S., Miller M.A. et al. Insights into degenerative aortic valve disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 50. – P. 1205-1213.
  27. Helske S., Syvaranta S., Lindstedt K.A. et al. Increased expression of elastolytic cathepsins S, K, and V and their inhibitor cystatin C in stenotic aortic valves // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 1791-1798.
  28. Iung B., Baron G., Butchart E.G. A prospective survey of patients valvular heart disease in Europe: the Euro heart survey of patients valvular heart disease // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1231-1243.
  29. Jian B., Narula N., Li Q.Y. et al. Progression of aortic valve stenosis: TGF-b1 is present in calcified aortic valve cusps and promotes aortic valve interstitial cell calcification via apoptosis // Ann. Thorac. Surg. – 2003. – Vol. 75. – P. 457-465.
  30. Johnson M.L., Rajamannan N. Diseases of Wnt signaling // Rev. Endocr. Metab. Disord. – 2006. – Vol. 7 (1-2). – P. 41-49.
  31. Kaden J.J., Bickelhaupt S., Grobholz R. et al. Receptor activator of nuclear factor kB ligand and osteoprotegerin regulate aortic valve calcification // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2004. – Vol. 36. – P. 57-66.
  32. Kaden J.J., Dempfle C.E., Grobholz R. et al. Inflammatory regulation of extracellular matrix remodeling in calcific aortic valve stenosis // Cardiovasc. Pathol. – 2005. – Vol. 14. – P. 80-87.
  33. Kaden J.J., Kilic R., Sarikoc A. et al: Tumor necrosis factor promotes an osteoblast-like phenotype in human aortic valve myofibroblasts: a potential regulatory mechanism of valvular calcification // Int. J. Mol. Med. – 2005. – Vol. 16. – P. 869-872.
  34. Kaden J.J., Vocke D.C., Fischer C.S. et al. Expression and activity of matrix metalloproteinase-2 in calcific aortic stenosis // Z. Kardiology. – 2004. – Vol. 93. – P. 124-130.
  35. Katz R., Wong N.D., Kronmal R. et al. Features of the metabolic syndrome and diabetes mellitus as predictors of aortic valve calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Circulation. – 2006. – Vol. 113 (17). – P. 2113-2119.
  36. Le G.G., Bertault V., Bezon E. et al. Heterogeneous geographic distribution of patients with aortic valve stenosis: Arguments for new aetiological hypothesis // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 247-249.
  37. Leask R.L., Jain N., Butany J. Endothelium and valvular diseases of the heart // Microsc. Res. Tech. – 2003. – Vol. 60. – P. 129-137.
  38. Li Y.B., Hu C.L., Liu J. et al. Calcific aortic valve disease should not be considered as a degenerative disease anymore // Med. Hypotheses. – 2007. – Vol. 68. – P. 1233-1235.
  39. Liu A.C., Joag V.R., Gotlieb A.I. The emerging role of valve interstitial cell phenotypes in regulating heart valve pathobiology // Amer. J. Pathol. – 2007. – Vol. 171. – P. 1407-1418.
  40. Mazzone A., Epistolato M.C., De Caterina R. et al. Neoangio-genesis, T-lymphocyte infiltration, and heat shock protein-60 are biological hallmarks of an immunomediated inflammatory process in end-stage calcified aortic valve stenosis // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 43 (9). – P. 1670-1676.
  41. Messika-Zeitoun D., Bielak L.F., Peyser P.A. et al. Aortic valve calcification: determinants and progression in the population // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27 (3). – P. 642-648.
  42. Miller J.D., Chu Y., Brooks R.M. et al. Dysregulation of antioxidant mechanisms contributes to increased oxidative stress in calcific aortic valvular stenosis in humans // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52. – P. 843-850.
  43. Mohler E.R., Gannon F., Reynolds C. et al. Bone formation and inflammation in cardiac valves // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1522-1528.
  44. Ngo D.T., Heresztyn T., Mishra K. et al. Aortic stenosis is associated with elevated plasma levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) // Nitric. Oxide. – 2007. – Vol. 16. – P. 197-201.
  45. Nkomo V.T., Gardin J.M., Skelton T.N. et al. Burden of valvular heart diseases: A population-based study // Lancet. – 2006. – Vol. 3689. – P. 1005-1011.
  46. Nordstrom P., Glader C.A., Dahlen G. et al. Oestrogen receptor alpha gene polymorphism is related to aortic valve sclerosis in postmenopausal women // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 254. – P. 140-146
  47. Noseda M., McLean G., Niessen K. et al. Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation // Circ. Res. – 2004. – Vol. 94. – P. 910-917.
  48. Novaro G.M., Sachar R., Pearce G.L. et al. Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 1804-1808.
  49. Nusse R. Wnt signaling in disease and in development // Cell. Res. – 2005. – Vol. 15. – P. 28-32.
  50. O’Brien K.D. Epidemiology and genetics of calcific aortic valve disease // J. Investig. Med. – 2007. – Vol. 55. – P. 284-291.
  51. Olsen M.H., Wachtell K., Bella J.N. et al. Aortic valve sclerosis relates to cardiovascular events in patients with hypertension (a LIFE substudy) // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 95. – P. 132-136.
  52. Ortlepp J.R., Hoffmann R., Ohme F. et al. The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis // Heart. – 2001. – Vol. 85. – P. 635-638.
  53. Ortlepp J.R., Schmitz F., Mevissen V. et al. The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients with severe calcific aortic stenosis // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 514-522.
  54. Osman L., Chester A.H., Amrani M. et al. A novel role of extracellular nucleotides in valve calcification: a potential target for atorvastatin // Circulation. – 2006. – Vol. 114 (Suppl. 1). – P. 566-572.
  55. Osman L., Chester A.H., Sarathchandra P. et al. A novel role of the sympatho-adrenergic system in regulating valve calcification // Circulation. – 2007. – Vol. 116 (Suppl. 11). – P. 282-287.
  56. Otto C.M. Calcific aortic stenosis – time to look more closely at the valve // New Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 1395-1398.
  57. Otto C.M. Why is aortic sclerosis associated with adverse clinical outcomes? // J Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 43. – P. 176-178.
  58. Parhami F., Basseri B., Hwang J. et al. High-density lipoprotein regulates calcification of vascular cells // Circ. Res. – 2002. – Vol. 91. – P. 570-576.
  59. Peltier M., Trojette F., Sarano M.E. et al. Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 91. – P. 97-99.
  60. Rajamannan N.M., Bonow R.O., Rahimtoola S.H. Calcific aortic stenosis: An update // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. – 2007. – Vol. 45. – P. 254-262.
  61. Rajamannan N.M., Gersh B., Bonow R.O. Calcific aortic stenosis: from bench to the bedside-emerging clinical and cellular concepts // Heart. – 2003. – Vol. 89. – P. 801-805.
  62. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Caira F. et al. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced calcification in the aortic valves via the Lrp5 receptor pathway // Circulation. – 2005. – Vol. 112 (Suppl. 9). – P. I229-I234.
  63. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Rickard D. et al. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2181-2184.
  64. Schoen F.J. Cardiac valves and valvular pathology: Update on function, disease, repair, and replacement // Cardiovasc. Pathol. – 2005. – Vol. 14. – P. 189-194.
  65. Sciaudone M., Gazzerro E., Priest L. et al. Notch 1 impairs osteoblastic cell differentiation // Endocrinology. – 2003. – Vol. 144. – P. 5631-5639.
  66. Smart E.J., Anderson R.G. Alterations in membrane cholesterol that affect structure and function of caveolae // Methods Enzymol. – 2002. – Vol. 353. – P. 131-139.
  67. Stewart B.F., Siscovick D., Lind B.K. et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease: Cardiovascular Health Study // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1997. – Vol. 29. – P. 630-634.
  68. Supino P.G., Borer J.S., Preibisz J. et al. The epidemiology of valvular heart disease: A growing public health problem // Heart Fail. Clin. – 2006. – Vol. 24. – P. 379-393.
  69. Vahanian A., Baumgartner H., Bax J. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 8. – P. 230-268.
  70. Watanabe Y., Kokubo H., Miyagawa-Tomita S. et al. Activation of Notch1 signaling in cardiogenic mesoderm induces abnormal heart morphogenesis in mouse // Development. – 2006. – Vol. 133. – P. 1625-1634.
  71. Wilmshurst P.T., Stevenson R.N., Griffiths H. et al. A case-control investigation of the relation between hyperlipidaemia and calcific aortic valve stenosis // Heart. – 1997. – Vol. 78. – P. 475-479.
  72. World Health Organization: Rheumatic fever and rheumatic heart disease // World Health Organ Tech Rep Ser. – 2004. – Vol. 923. – P. 1-122.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: