Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть 2. Переносимость и возможные побочные эффекты.

В.В. Бугаенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Недавно проведенный анализ антитромботических средств показал, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозах, превышающих 75 мг, не приводит к более выраженному эффекту в снижении частоты клинически значимых тромботических осложнений [11].

АСК, как правило, хорошо переносится больными, но в ряде случаев при длительном применении может сопровождаться рядом побочных реакций. АСК оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, и наиболее частыми обусловленными ею побочными реакциями являются боль в области желудка, изжога, тошнота и очень редко скрытые кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

С целью устранения гастротоксичности некоторые ученые предлагают использовать ингибиторы протонной помпы или цитопротекторные средства (антациды). Необходимо отметить, что в международных рекомендациях целесообразность таких сочетаний не подтверждена. В частности, в Консенсусе по применению антитромбоцитарных средств (Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents, ESC, 2004) такие комбинации не рекомендованы. Более того, при применении невсасывающихся антацидов, обладающих обволакивающими свойствами, способностью адсорбировать различные химические соединения и связывать действующие вещества лекарственных средств (ЛС), может нарушаться фармакокинетика препарата, и в результате лекарственное вещество поступает в кровь в субтерапевтических дозах.

Сегодня имеется достаточно оснований говорить о существовании клинического феномена "рикошета" при отмене АСК. Установлено, что отмена АСК (врачом – по медицинским мотивам либо самим пациентом) прогностически неблагоприятна, поскольку сопровождается возрастанием риска развития сердечно-сосудистых событий в среднем в 6 раз и госпитализации – в 4 раза. Наибольший риск отмечен у пациентов, получающих АСК в связи с предшествующей постановкой элютинг-стентов. Таким образом, по данным метаанализа, отсутствие приверженности пациента к терапии АСК либо отмена данного препарата ассоциируется с увеличением риска главных сердечно-сосудистых катастроф в 3,14 раза.

Недавно опубликованные сводные данные свидетельствуют о том, что отмена АСК является причиной 10,2 % всех острых сердечно-сосудистых осложнений, при этом средняя продолжительность между прекращением приема препарата и развитием тромботического осложнения составляет 10,6 сут. Подсчитано, что средний интервал между отменой АСК и развитием острого коронарного синдрома составляет 8,5 сут, острых цереброваскулярных осложнений – 14,3 сут, острых нарушений периферического артериального кровотока – 25,8 сут. Средний интервал 10,6 сут не случаен, поскольку соответствует времени, в течение которого происходит обновление не менее чем половины всей популяции тромбоцитов, подвергшихся необратимому блокированию в них циклооксигеназы(ЦОГ)-1 во время приема последней предшествующей дозы АСК [3].

Примерно у 8–40 % больных имеется толерантность к препарату. Различают клиническую и биохимическую аспиринорезистентность. Клиническая резистентность предполагает развитие острых сердечно-сосудистых катастроф на фоне приема препарата. Биохимическая резистентность – это неспособность АСК изменять агрегационную способность тромбоцитов. Относительно связи аспиринорезистентности и дозы АСК имеются определенные разночтения. Существует мнение, что биохимическая резистентность не корригируется увеличением дозы АСК [3]. Наиболее часто она встречается при постоянном приеме препарата в суточной дозе 100 мг (30,2 %), тогда как при приеме в дозе 150 и 300 мг данный показатель составляет соответственно 16,7 и 0 %. При повышении дозы препарата возникает вопрос о подавлении синтеза простациклина и возрастании риска желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Механизмы аспиринорезистентности до сих пор полностью не установлены. В последнее время выявлена связь между полиморфизмом тромбоцитов (аллель PLA GP3A) и аспиринорезистентностью. Наличие аллеля PLA2 характеризуется большим сродством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (ГП IIb/IIIa) к фибриногену, что обусловливает более сильное тромбообразование как реакцию на повреждение стенки сосуда. Имеются сведения о связи между повышением экспрессии транспортной РНК тромбоцитарной ЦОГ-2 и аспиринорезистентностью.

К сожалению, в настоящее время не существует стандартизованной методики прогнозирования эффективности АСК. Практически всегда АСК назначается без предварительного тщательного исследования состояния тромбоцитарного гемостаза [21]. Наши знания механизмов адгезии, активации и агрегации тромбоцитов на сегодняшний день предполагают чрезвычайное их разнообразие. И если у одних больных основным механизмом гиперактивности кровяных пластинок является дисбаланс системы тромбоксан А2/простагландин І2, то у других таким превалирующим механизмом может быть активация ГП IIb/IIIa, повышение чувствительности к проагрегантам (арахидоновой кислоте, фактору активации тромбоцитов, адреналину и т. д.) или ее снижение к антиагрегантам (простациклину и оксиду азота), наличие в кровотоке крупных тромбоцитов, преобладание серотонинового механизма активации и т. д. Известно, что косвенно судить о повышенном образовании тромбоцитами тромбоксана А2 можно по наличию у больных второй волны агрегации (инициируется тромбоксаном и серотонином), концентрации в тромбоцитах малонового диальдегида. И если определение концентрации в крови метаболитов тромбоксана А2 и простагландина І2 (ПГІ2) в массовом порядке у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями вследствие громоздкости методики определения и ее дороговизны невозможно, то применение простого метода индикации агрегационной способности тромбоцитов для решения вопросов тактики антитромбоцитарной терапии вполне реально и необходимо. Исследование агрегационной способности тромбоцитов во многих случаях позволит отказаться от применения АСК в ситуациях, когда она предположительно будет неэффективной, что позволит значительно уменьшить количество больных с так называемой аспиринорезистентностью. Исходя из результатов многоцентровых исследований, АСК в низких дозах должна назначаться больным, у которых определяется необратимая, двухволновая агрегация кровяных пластинок [18]. Если у больного при постоянном применении АСК агрегационная кривая не изменяется по сравнению с исходной, можно делать вывод об аспиринорезистентности. Наличие у больного одноволновой, а тем более обратимой агрегации тромбоцитов делает применение АСК просто неоправданным.

Распространенность аспиринорезистентности во многом зависит от применяемых диагностических тестов и исследований категорий больных и колеблется в пределах 5–40 %. Анализ, проведенный в клиниках Кливленда, выявил корреляцию между аспиринорезистентностью и клиническими исходами, а также установил, что у больных с резистентностью к АСК, выявленной с помощью экспресс-анализатора функционального состояния тромбоцитов, более чем в три раза возрастает вероятность развития ишемических осложнений в будущем (смерть, инсульт или инфаркт миокарда) [10]. Кроме того, установлено, что пациенты с атеросклерозом, у которых при приеме АСК в моче повышалось содержание 11-дегидротромбоксана В2, более склонны к развитию ишемических осложнений в последующем. Несмотря на то, что этот анализ достаточно важен для обоснования проведения подобных исследований по выявлению аспиринорезистентности, не исключено также, что повышенное содержание тромбоксана в моче просто является маркером более диффузного атеросклеротического поражения сосудов.

Из результатов метаанализов следует, что около 35 % людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение АСК, а у 19 % обследованных вообще не выявлено какого-либо влияния АСК на агрегацию тромбоцитов. Методология определения указанного феномена до сих пор обсуждается [4, 12, 27]. Кроме того, принимая во внимание тот факт, что развитие инфаркта миокарда у пациентов не исключено даже на фоне длительного приема АСК, возникает необходимость мониторирования индивидуальной чувствительности к АСК у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) для правильной оценки и при необходимости – своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии [6].

В настоящее время не существует стандартизованной методики, способной прогнозировать эффективность АСК. Предложено несколько тестов, которые позволяют оценить антиагрегационный эффект АСК in vivo по его влиянию на агрегацию, индуцированную АДФ, либо исследуя его влияние с помощью анализатора функции тромбоцитов "PFA-100".

Существующие методики используют нагрузочные дозы АСК на протяжении нескольких дней, с последующим анализом агрегатограммы. Однако это не всегда удобно при неотложных состояниях. Кроме того, через несколько дней терапии, когда назначаются дополнительные препараты (например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), возможен антагонизм взаимодействия, либо не исключается суммарное взаимодействие, например с ингибиторами фосфодиэстеразы (пентоксифиллин), статинами. Ввиду этого представляется перспективным изучение непосредственного воздействия АСК на "клетки-мишени", используя тромбоциты в качестве клеточной тест-системы в условиях in vitro.

Остается дискутабельным и выбор индуктора агрегации. При определении антиагрегационного действия АСК и, соответственно, чувствительности к нему в работах [4, 12, 27] в качестве индуктора агрегации применяется АДФ. Вместе с тем, следует отметить, что специфическими блокаторами рецепторов к АДФ являются тиенопиридины, тогда как АСК первично воздействует на арахидонат-зависимый путь. Следовательно, использование АДФ в качестве индуктора будет более специфичным для контроля эффектов тиенопиридинов и, соответственно, недостаточно объективно будет отображать дезагрегационные возможности АСК.

На сегодняшний день для диагностики аспиринорезистентности наиболее часто используется оптическая агрегатометрия. Этот метод позволяет определить неспособность АСК ингибировать агрегацию тромбоцитов посредством подавления продукции тромбоксана А2. Наряду с этим для оценки влияния АСК на реактивность тромбоцитов предложено несколько новых тестов с использованием анализаторов быстрой оценки функции тромбоцитов (PFA-100 и PRFA-ASA) [2].

К сожалению, распространенность аспиринорезистентности широко варьирует – от 0,4–5 % [29, 33] до 34–45 % [19] в зависимости от используемой лабораторной методики. Взаимосвязь результатов, полученных с помощью оптической агрегатометрии, и этих тестов требует уточнения.

В последнее время в литературе появились данные об отсроченной аспиринорезистентности. F. Pulchinelli и соавторы (Университет La Sapienzia, Рим) наблюдали за 150 пациентами, принимавшими АСК с целью первичной профилактики ИБС в связи с наличием двух и более факторов сердечно-сосудистого риска. До и на фоне лечения определялась АДФ- и коллаген-индуцируемая агрегация тромбоцитов.

Результаты наблюдения показали, что в течение первых 2 мес АСК достоверно подавляла агрегацию тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, однако затем этот эффект ослабевал. Через 2 года коллаген-индуцируемая агрегация была значительно выше, чем спустя 2 мес от начала терапии. Та же тенденция отмечена и для АДФ-зависимой агрегации. Чувствительность к препарату не зависела от дозировки АСК, а также наличия гипертонии или гиперхолестеринемии.

В другом исследовании [9], наблюдая за уровнем агрегации тромбоцитов больных, получавших АСК в течение 2 лет, обнаружили, что уже через 2 мес у 27 % больных она не только не снизилась, но и в ряде случаев даже повысилась. Спустя 2 года число таких больных увеличилось до 53 %. Недостаточная приверженность к лечению АСК может быть одной из причин аспиринорезистентности. В связи с этим было предложено измерять уровень салицилата в крови для подтверждения комплайенса больных [9].

В нескольких исследованиях сообщается о большей распространенности аспиринорезистентности среди женщин [13, 32] и увеличении ее с возрастом [22, 32]. Имеются данные об увеличении частоты аспиринорезистентности у пациентов с острым коронарным синдромом, хронической сердечной недостаточностью [26], почечной недостаточностью, анемией [17]. Противоречивы данные, касающиеся инсулинзависимого сахарного диабета, курения [23], взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами [15] и нарушения абсорбции кишечно-растворимых форм АСК. В дополнение к перечисленному предполагается влияние на аспиринорезистентность широкого спектра генетических факторов [8, 20, 26]. Многие из названных причин аспиринорезистентности весьма существенны и требуют проведения дальнейших научных исследований. Необходимо уточнение частоты генетически детерминированной аспиринорезистентности, особенно у пациентов с факторами риска развития ИБС и цереброваскулярных заболеваний.

Имеется несколько непрямых доказательств в пользу дозозависимого характера аспиринорезистентности. Если этот факт будет подтвержден адекватно спланированными исследованиями, то путь к преодолению аспиринорезистентности у части пациентов окажется очевидным.

Одной из банальных причин аспиринорезистентности может быть отсутствие приверженности к лечению. В случаях, когда прием АСК осуществляется под наблюдением медицинского персонала или родственников, распространенность аспиринорезистентности уменьшается. Требуется проведение исследований, в которых комплайенс пациентов был бы документирован измерением уровня салицилатов [31].

Таким образом, проблема неадекватной антитромбоцитарной терапии сегодня стоит достаточно остро и является одним из ключевых моментов на пути повышения продолжительности и качества жизни людей с патологией сердечно-сосудистой системы.

Множество предлагаемых подходов и методик свидетельствует, с одной стороны, о большом интересе к рассматриваемой проблеме, а с другой – об отсутствии общепринятого стандарта оценки чувствительности к дезагрегантам. Поэтому разработка и совершенствование методов оценки антитромбоцитарной эффективности АСК остается актуальной проблемой профилактики и лечения ИБС.

Тем не менее, результаты многочисленных рандомизированных исследований с позиций доказательной медицины позволяют уверенно рекомендовать длительный прием АСК пациентам с различной степенью риска развития сердечно–сосудистых событий. Ключевой проблемой длительного профилактического применения АСК является обеспечение высокой степени безопасности для больного. С точки зрения соотношения пользы и риска, а также фармакоэкономических аспектов, абсолютная польза терапии АСК значительно перевешивает абсолютный риск в различных ситуациях, которые характеризуются средним или высоким риском развития сердечно-сосудистых событий.

В действующем Европейском консенсус-документе по антитромбоцитарной терапии (2004), в частности, указано, что тестирование функции тромбоцитов не может быть рекомендовано для оценки антитромбоцитарного эффекта АСК у индивидуальных пациентов. Дискуссия о феномене аспиринорезистентности и других антитромбоцитарных препаратах пока остается прерогативой ученых-экспертов и не может влиять на их назначение практическими врачами в соответствии с действующими стандартами.

Повышенный интерес вызывают вопросы безопасности применения АСК для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Стоит отметить, что опубликованы данные, согласно которым АСК является эффективным ЛС для профилактики рака толстой кишки. В ходе широкомасштабного исследования, проведенного Американским обществом по борьбе с раком, с участием более 600 000 лиц показано, что АСК снижает риск развития рака толстой кишки на 40 %.

Среди побочных реакций, обусловленных действием АСК, наиболее опасными являются серьезные желудочно-кишечные осложнения – эрозии и язвы желудка (наблюдаются в 0,8–2,6 % случаев), а также ЖКК (в 1 % случаев). Развитие побочных эффектов обусловлено двумя различными механизмами действия АСК: 1) системным, который реализуется через нарушение синтеза простагландинов Е2 и I2 (ПГЕ2 и ПГI2), защищающих слизистую оболочку желудка; 2) местным, связанным с прямым взаимодействием АСК со слизистой оболочкой желудка и последующим местно-раздражающим действием.

Риск развития ЖКК имеется при назначении всех без исключения антитромбоцитарных ЛС, и точная информация о частоте таких явлений при использовании других ЛС (к примеру, клопидогреля) отсутствует. Считается, что АСК вызывает дозозависимое повреждение слизистой оболочки желудка.

Возникновение ЖКК при приеме АСК связано с ингибированием ЦОГ-зависимой цитопротекции вследствие снижения синтеза ПГЕ2 слизистой оболочкой желудка. Риск ЖКК возрастает с увеличением дозы АСК. Так, риск кровотечений при приеме АСК в суточной дозе 75–100 мг повышается в 2 раза, а при использовании анальгезирующих и противовоспалительных доз – в 4–6 раз. Следует отметить, что для предотвращения одного летального исхода при инфаркте миокарда и инсульте требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали препарат. Следовательно, АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики инфаркта миокарда и инсульта. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004), польза терапии АСК значительно превышает риск развития ЖКК [25].

В значительной степени его можно избежать при использовании рекомендованных низких доз этого ЛС. Однако в большинстве случаев причиной отмены АСК служат так называемые малые диспепсические явления – дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога, частота которых варьирует от 5,2 до 40 %.

При сравнительном исследовании двух форм АСК у здоровых добровольцев было выявлено, что прием кишечнорастворимой формы АСК в дозе 300 мг в течение 7 дней не спровоцировал возникновение эрозий слизистой желудка ни в одном случае, тогда как простая форма АСК в той же дозе явилась причиной появления от 2 до 18 эрозий у каждого из принявших участие в исследовании. При переходе с простой на кишечнорастворимую форму АСК отмечается снижение количества диспептических жалоб на 60 %, количества дней нетрудоспособности на 78 %, а количества госпитализаций по поводу желудочно-кишечных заболеваний – на 64 %. Хотя биодоступность кишечнорастворимой формы примерно на 20 % ниже данного показателя обычной формы АСК, антитромбоцитарное действие столь же эффективно.

Необходимо отметить, что АСК не является идеальным антитромбоцитарным препаратом. Во-первых, имеется ряд противопоказаний к его использованию – применение АСК не желательно у больных с повышенной чувствительностью к препарату, активным кровотечением, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, сам препарат иногда вызывает аллергию, геморрагический диатез, пептическую язву, местное кровотечение. Доказана возможность индуцирования АСК (в больших дозах) спазма венечных артерий (так называемый синдром Kounis, или синдром аллергической стенокардии). По данным на 19.05.2008 г. в Украине был зарегистрирован 101 случай побочных реакций при применении кардиофармацевтических форм АСК различных производителей. Среди системных проявлений и симптомов побочных реакций отмечены аллергические реакции – 70 (69,3 %), со стороны желудочно-кишечного тракта – 42 (41,5 %), кровотечения – 12 (1,8 %), гематологические осложнения – 1 (1,4 %), со стороны ЦНС – 1 (0,9 %). Серьезные ожидаемые побочные реакции составили 41,5 % [1].

В связи с тем, что АСК оказывает анальгезирующий эффект, возникает вопрос, не может ли у больных со стенокардией противоболевое действие АСК сопровождаться уменьшением чувствительности к боли, вызываемой ишемией миокарда? Подобный эффект, потенциально опасный для больного со стенокардией, может способствовать развитию безболевой ишемии миокарда и тем самым лишать больного способности адекватно регулировать уровень своей повседневной физической и психоэмоциональной активности, правильно оценивать эффективность назначенной ему антиангинальной терапии.

В проведенном исследовании [5] выявлена возможность неблагоприятного влияния АСК на восприятие боли, вызываемой ишемией миокарда во время проб с физической нагрузкой (ПФН) у больных со стабильной стенокардией, что ассоциировалось также со снижением кожной чувствительности к электрическому раздражению по результатам электросенсометрии кожи.

Ранее было показано, что регулярный прием АСК в дозе 162,5 мг больными, перенесшими инфаркт миокарда, приводит к учащению случаев, когда во время ПФН снижение сегмента ST более 1 мм возникает без появления каких-либо субъективных ощущений, то есть регулярный прием АСК, по данным этого исследования, способствовал появлению безболевой ишемии миокарда [5]. Подобное снижение чувствительности к боли, вызываемой ишемией миокарда, безусловно, является негативным моментом, так как в результате пациент лишается сигнала болевого приступа при развитии ишемии миокарда и не может правильно оценивать собственную переносимость физических нагрузок, что обусловливает риск превышения возможного для него уровня повседневной активности [24].

Механизм анальгезирующего эффекта АСК, по-видимому, не до конца расшифрован. АСК в отличие от некоторых других анальгетиков (например, парацетамола) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Видимо, поэтому основная точка приложения эффекта АСК находится на периферии, хотя имеются данные и о центральном механизме ее влияния на чувствительность. Противоболевое действие АСК связано с ингибированием фермента ЦОГ, ответственного за продукцию ПГ, а именно ПГЕ1 и ПГЕ2, вызывающих сенситизацию к болевым стимулам. При этом АСК лишь устраняет интенсифицирующее действие указанных ПГ на восприятие болевого раздражителя, поэтому анальгезирующий эффект АСК нерезко выражен. АСК и подобные ей препараты повышают болевой порог не более чем на 30 %. Возможно, что именно с угнетением продукции ПГ связано выявленное [5] противоболевое действие АСК при ишемии миокарда. Но, по-видимому, имеются и другие механизмы влияния АСК на чувствительность, так как препарат ухудшает не только болевую, но и тактильную чувствительность кожи к электрическому раздражению. Вместе с тем известно, что тактильное и болевое раздражения проводятся различными нервными волокнами и имеют разные пути проведения в ЦНС.

АСК в высоких дозах обладает противовоспалительным действием вследствие ингибирования ЦОГ-2, однако действие препарата в отношении ЦОГ-1 превышает аналогичный эффект в отношении ЦОГ-2 в 170 раз [4].

Несмотря на обилие данных в пользу применения АСК и результатов, свидетельствующих о возможности еще более широкого его назначения, он остается условно оптимальным антитромбоцитарным препаратом. Клиническим подтверждением этого является тот факт, что даже у пациентов, принимающих АСК, могут возникать тромботические осложнения. В нескольких исследованиях, посвященных острым коронарным синдромам, у пациентов, принимавших АСК, был установлен более высокий риск развития осложнений. Таким образом, существует большая категория больных с клиническими проявлениями аспиринорезистентности, у которых, несмотря на прием АСК, возникают ишемические осложнения [2, 16].

Независимо от причины, лежащей в основе аспиринорезистентности, с целью повышения эффективности антитромбоцитарной терапии разрабатываются новые препараты. Ингибиторы ГП IIb/IIIa и тиенопиридины являются двумя классами таких препаратов, широко изучаемых в настоящее время.

Таким образом, при аспиринорезистентности или при невозможности использования ACK по каким-либо причинам (непереносимость, толерантность) в качестве альтернативного антитромбоцитарного ЛС больному со стабильной стенокардией может быть назначен клопидогрель, обладающий доказанной эффективностью и несколько лучшей переносимостью. Клопидогрель имеет преимущества перед АСК у больных с ИБС с очень высоким риском, перенесших инфаркт миокарда, инсульт, с наличием клинических проявлений атеросклероза периферических артерий и сопутствующего сахарного диабета.

Клопидогрель и его предшественник тиклопидин относятся к тиенопиридинам, в основе действия которых лежит антагонизм к аденозин-5'-дифосфат рецепторам. Эти препараты являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов, действующими в течение всего их периода жизни. Клопидогрель отличается от тиклопидина наличием в своей структуре дополнительной карбоксиметильной группы. Он необратимо соединяется с рецептором P2Y12, этот подтип АДФ-рецепторов связан с усилением агрегации и секреции тромбоцитов.

Существуют три основных разновидности АДФ-рецепторов. Посредством разных вторичных мессенджеров эти рецепторы приводят к активации тромбоцитов, изменению их формы, секреции и агрегации. P2Y12 является мишенью действия активного метаболита клопидогреля; экспериментальное соединение AR-C69931MX также показало способность присоединяться к этому виду рецепторов. Аденозин-3',5'-дифосфат присоединяется к рецептору P2Y12. АТФ активирует ионные каналы Р2Х1, что способствует быстрому току кальция в клетку, приводящему к изменению формы тромбоцитов и их агрегации. P2Y1 и P2Y12 представляют собой рецепторы, спаренные с G-протеином. Воздействие на рецептор P2Y12 ведет к угнетению аденилатциклазы и снижению концентрации циклического АМФ (цАМФ), вызывающему секрецию тромбоцитами протромботических медиаторов и агрегацию тромбоцитов. Рецептор P2Y1 способствует току кальция в клетку, что приводит к изменению формы тромбоцитов.

Имеется достаточно большое количество данных, подтверждающих эффективность тиклопидина при таких состояниях, как перемежающаяся хромота, нестабильная стенокардия, операции аортокоронарного шунтирования, шунтирования периферических артерий, а также при цереброваскулярных заболеваниях [7].

Однако тиклопидин в редких случаях приводит к нейтропении, что требует периодического контроля количества лейкоцитов для выявления и предупреждения этого потенциально опасного для жизни осложнения.

Еще реже тиклопидин вызывает тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, которая, как известно, в этих случаях связана с приобретенным дефицитом плазменной металлопротеазы ADAMTS13, расщепляющей фактор Виллебранда. Такие гематологические особенности привели к замене тиклопидина клопидогрелем.

Клопидогрель считается особо перспективным антитромбоцитарным препаратом, он активно изучался в ряде исследований (таблица). В проекте CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) клопидогрель сравнивали с аспирином в дозе 325 мг один раз в сутки у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Применение клопидогреля приводило к снижению относительного риска сосудистой смерти, ишемического инсульта и инфаркта миокарда на 8,7 % по сравнению с аспирином. Это особо примечательно, так как назначение аспирина само по себе считается активным контролем этих состояний, имеющим выраженную эффективность по сравнению с плацебо. Таким образом, если в исследовании CAPRIE сравнивать клопидогрель с плацебо, то значимость снижения риска будет намного большей. Последующий анализ результатов CAPRIE выявил снижение необходимости в госпитализации по причине ишемических осложнений (а именно – нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак (ТИА) и ишемии конечностей) и эпизодов кровотечений, что имело статистически достоверный характер. Таким образом, при сравнении с аспирином было установлено, что клопидогрель снижает частоту появления "жестких" ишемических конечных точек, предвестников этих конечных точек и вероятность возникновения геморрагических осложнений. Прием клопидогреля не приводил к увеличению частоты нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с аспирином.

В одной из ветвей анализа CAPRIE было выявлено преобладание эффективности клопидогреля над аспирином, более выраженное у пациентов с высоким риском, в частности среди перенесших операции реваскуляризации (которые кодировались в CAPRIE как "перенесенные операции на сердце"). У пациентов с сахарным диабетом также отмечался более заметный успех от лечения клопидогрелем, при этом большая выраженность снижения абсолютного риска наблюдалась у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Данный факт согласуется с предположением, что тромбоциты больных с сахарным диабетом обладают большим протромбогенным потенциалом, а это свидетельствует о более высокой эффективности ингибиторов ГП IIb/IIIa у этой категории пациентов. Более выраженный по сравнению с аспирином успех от лечения клопидогрелем отмечался и у тех больных, у которых в анамнезе до включения в исследование CAPRIE были ишемические осложнения. Таким образом, у пациентов с исходным большим риском тромботических осложнений наблюдается более выраженное снижение риска при использовании более мощной антитромбоцитарной терапии, в частности клопидогреля.

В печати появились результаты рандомизированного исследования MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transient ischemic attack or ischemic stroke). У 7599 больных с ТИА и ишемическим инсультом проводилось сравнение комбинации аспирина (75 мг) и клопидогреля (75 мг) с монотерапией клопидогрелем [14]. При назначении комбинации аспирина с клопидогрелем не наблюдалось достоверного снижения количества ишемических инсультов, инфаркта миокарда и случаев сосудистой смерти (15,7 по сравнению с 16,7 %; RRR 6,4 %; 95 % ДИ 4,6–16,3; Р=0,24), но возрастал риск крупных (2 по сравнению с 1 %, Р<0,001) и опасных для жизни кровотечений (2,6 по сравнению с 1,3 %; увеличение абсолютного риска 1 %; 95 % ДИ 0,64–1,9; Р<0,001).

При непереносимости АСК предпочтение рекомендуется отдавать клопидогрелю. Как возможную альтернативу следует рассматривать комбинацию медленно высвобождающейся формы дипиридамола (в дозе 400 мг/сут) и аспирина (50 мг/сут). Однако доказательства в пользу ее применения были получены лишь в одном исследовании [13], поэтому рутинное назначение такого лечения, особенно у больных с сопутствующей ИБС, остается спорным. У пациентов с повторными ТИА и инсультами, развившимися на фоне приема АСК, следует изменить лечение, назначив монотерапию клопидогрелем либо комбинацию АСК с ER-DP (при отсутствии ИБС) [14]. В случае развития повторных ТИА или инсультов при приеме клопидогреля препаратом выбора может быть комбинация АСК и ER-DP, а у больных с острым коронарным синдромом следует назначить комбинацию АСК с клопидогрелем.

О снижении антиагрегантного эффекта клопидогреля при длительном приеме препарата в литературе не отмечено.

В журнале Circulation в 2008 г. опубликованы результаты обследования детей раннего возраста с заболеваниями сердца, которые ассоциированы с повышенным тромбообразованием. Клопидогрель в дозе 0,2 мгЧкг-1Чсут-1 оказался безопасным, хорошо переносился и снижал уровень агрегации тромбоцитов в такой же степени, как и у взрослых при использовании стандартной дозировки.

В исследовании PICOLO (Platelet Inhibition in Children On cLOpidogrel) принимали участие 92 ребенка в возрасте от 0 до 24 мес. Дети получали клопидогрель в одной из четырех дозировок (0,01; 0,1; 0,15 или 0,2 мгЧкг-1Чсут-1) либо плацебо на протяжении 1–4 нед.

Как указывалось выше, доза 0,2 мгЧкг-1Чсут-1 обеспечивала результат, аналогичный наблюдаемому при лечении взрослых стандартными дозами препарата. Клопидогрель хорошо переносился в каждой из примененных доз, при этом не было отмечено серьезных геморрагических осложнений.

Исследование CLARINET (Clopidogrel to Lower Arterial thrombotic Risk In NEonates and infants Trial), которое в настоящее время находится на стадии набора пациентов, позволит определить, является ли клопидогрель в дозах, изучаемых в PICOLO, безопасным и эффективным в предотвращении тромбоэмболических осложнений у детей с пороками сердца.

Основываясь на понимании механизма антитромбоцитарного действия АСК, тиклопидина, клопидогреля в настоящее время ведется разработка более специфичных препаратов, влияющих на тромбоксановый путь активации тромбоцитов.

Ридогрель – комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/эндопироксиду ПГ – в исследовании RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial) сравнивали с аспирином у больных с острым инфарктом миокарда, которым вводили стрептокиназу [9, 30]. Ридогрелю не удалось улучшить раскрытие венечных сосудов по данным ангиографии, тем не менее, при ретроспективном анализе было отмечено снижение частоты вновь возникших ишемических проявлений.

Другой препарат этой группы – это тербогрель, представляющий собой активный при пероральном применении ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2 [9]. В доклинических исследованиях показана выраженная способность тербогреля предупреждать развитие тромбозов. Однако в исследовании с участием больных с первичной легочной гипертензией тербогрель снижал содержание метаболитов тромбоксана на 98 %, что у большого количества пациентов сопровождалось резкой болью в ногах и, следовательно, ограничивало клиническое применение препарата [22].

В отличие от обнадеживающих данных, полученных при изучении внутривенных ингибиторов ГП IIb/IIIa, результаты исследования пероральных форм этой группы препаратов вызвали разочарование. Во всех исследованиях III фазы пероральных ингибиторов ГП IIb/ІІІа было обнаружено, что они при отсутствии какого-либо значительного успеха приводят к тяжелым кровотечениям. Проведенный метаанализ четырех крупных исследований пероральных ингибиторов ГП IIb/IIIа не смог выявить успеха их применения, а напротив, показал реальное увеличение общей смертности при назначении этих препаратов.

Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной сердечно-сосудистой терапии, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые станут доступными уже в ближайшие несколько лет. Имеются данные, что соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция, Великобритания) более эффективно, чем клопидогрель, угнетает агрегацию тромбоцитов. Интересно, что в этом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, и клопидогрель, и AR-C69931MX снижали экспрессию Р-селектина и, как следствие, уменьшали тромбоцитарно-нейтрофильную и тромбоцитарно-моноцитарную агрегацию, в то время как аспирин не обладал подобным свойством [28]. Полученные данные подтверждают концепцию о том, что угнетение АДФ-рецепторов в одинаковой степени приводит к антитромботическому и противовоспалительному эффекту. Большие надежды возлагаются на II фазу клинических исследований внутривенного введения AR-C69931MX при острых коронарных синдромах. Eli Lilly, Millennium и другие производители приступили также к разработке антагонистов P2Y12.

Таким образом, до сих пор не удалось превзойти АСК в его угнетающем действии на тромбоксан А2. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации АСК, например, ее производные, способствующие высвобождению окиси азота. В эксперименте АСК, высвобождающая окись азота, снижала частоту рестенозов по сравнению с традиционной формой АСК.

В заключение необходимо отметить, что на фармацевтическом рынке Украины представлено несколько препаратов ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля. Однако может ли быть уверен врач, назначая пациенту генерический аналог оригинального препарата (возможно, и более дешевый), в том, что это лекарственное средство обладает таким же терапевтическим эффектом и так же безопасно в отношении развития побочных реакций? Очевидно, при выборе препарата основным критерием является не цена, а его эффективность и безопасность.

Литература

  1. Вікторов О.П. Ацетилсаліцилова кислота та клопідогрель: раціональність комбінованої фармакотерапії // Медицина неотложных состояний. – 2008. – № 4. – С. 39-44.
  2. Волков В.И., Рябуха В.В., Запровальная О.Е., Ладный А.И. Диагностика резистентности к аспирину у больных с ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 3. – С. 36-39.
  3. Воронков Л. Г. Место аспирина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений: 16 вопросов и ответов. – K., 2008. – 22 с.
  4. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й. "Аспірин" як доказ ефективності антитромбоцитарної стратегії в первинній та вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань // Серце і судини. – 2005. – № 3. – С. 19-26.
  5. Antithrombotic Trialist's Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelat therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. – 2002. – Vol. 324. – P. 71-76.
  6. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale // Ann. Intern. Med. – 2002. – Vol. 136. – P. 157-160.
  7. Balsano F., Rizzon P., Violi F. et al. Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: a controlled multicenter clinical trial // Circulatin. – 1990. – Vol. 82. – P. 17-26.
  8. Biondi-Zoccai G. G., Lotrionte M., Agostoni P. et al. Systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary disease // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 2667-2674.
  9. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // New Engl. J. Med. – 2006. – № 20. – Vol. 354 (16). – P. 1706-1717.
  10. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfin-pyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial // New Engl. J. Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 1369-1375.
  11. Cairns J.A., Theroux P., Lewis H.D. Jr. et al. Antithrombotic agents in coronary artery disease // Checet. – 2001. – Vol. 119 (Suppl. 1). – P. 228-252.
  12. Cambia-Kiely J.A., Gandhi P.J. Possible mechanism of aspirin resistance // J. Thromb. Thrombolysis. – 2002. – Vol. 13. – P. 49-56.
  13. Chen W., Lee P., Ng W. et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 43. – P. 1122-1126.
  14. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH) // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 331-337.
  15. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J. et al. Aspirin resistance response // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 200-201.
  16. Gessner U., Latta G. Assessment of the tolerability of the Aspirin protect 100 by a 2-year postmarketing multicenter, non-blinded, non-controlled surveillance study. – 1998 (Bayer).
  17. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Poggio E.D. et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 88. – P. 230-235.
  18. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resis-tance among stable patients with cardiovascular disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41. – P. 961-965.
  19. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B. et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks // J. Neurology. – 2003. – Vol. 250. – P. 63-66.
  20. Hansson L., Zanchetti A. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755-1762.
  21. Kubler W. The cost effectiveness of platelet aggregation inhibitors in preventing ardiac disease // Eur. Cardioligist J. – 2007. – Vol. 12 (№ 38). – P. 166-181.
  22. Langleben D. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Amer. Heart J. – 2002. – Vol. 143.
  23. Machi L., Christiaens L., Brabant S. et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate // Thromb. Res. – 2002. – Vol. 107. – Р. 45-49.
  24. Nyman I., Larsson H., Wallentin L. Research Group on Instability in Coronary Artery Disease in South-east Sweden Prevention of serious cardiac events by low-dose aspirin in patients with silent myocardial ischaemia // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 497-501.
  25. Patrono C., Bachman F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 176-181.
  26. Petrosky D. Endoscopic comparison of various aspirin preparations – gastric mucosal adaptability to aspirin restudied // Curr. Ther. Res. – 1989. – Vol. 45. – P. 945-954.
  27. Sanmuganathan P.S., Ghahramani P., Jackson P.R. et al. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of randomised trials // Heart. – 2001. – Vol. 85. – P. 265-271.
  28. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implication for inflammation and plaque instability // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1372-1378.
  29. Soyka R., Guth B.D., Weisenberger H.M. et al. Guanidine derivatives as combined thromboxane A2 receptor antagonists and synthase inhibitors // J. Med. Chem. – 1999. – Vol. 42. – P. 1235-1249.
  30. The RAPT Trial Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthase inhibitor and thromboxane A2 prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial (RAPT) // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 588-595.
  31. Theroux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina // New Engl. J. Med. – 1988. – Vol. 319. – P. 1105-1111.
  32. Van Gijn J., Algra A. Aspirin and stroke prevention // Thromb Res. – 2003. – Vol. 110. – P. 349-353.
  33. Wang T.H., Bhatt D.L., Topol E.J. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 647-654.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: