Роль нарушений углеводного обмена и активности провоспалительных цитокинов в развитии артериальной гипертензии, ассоциированной с ожирением.

Проспективные эпидемиологические исследования демонстрируют, что ожирение связано с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии [1]. С одной стороны, ожирение ассоциировано с высоким риском возникновения артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2-го типа, атерогенной дислипидемии и является доказанным фактором риска ранней сердечно-сосудистой смерти [8]. С другой стороны, ожирение тесно взаимосвязано с формированием и прогрессированием синдрома инсулинорезистетности (ИР), в основе которого лежат нарушения инсулин-опосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями [11]. По данным многочисленных исследований, чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40 % при превышении идеальной массы тела на 35–40 %. До настоящего времени нет единого мнения относительно первичности ожирения или ИР в формировании высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний.

АГ в 40–60 % случаев сопровождается развитием нарушений чувствительности тканей к инсулину. ИР может повлиять на развитие и формирование АГ как напрямую (установлено, что гиперинсулинемия способствует усилению реабсорбции натрия в нефронах, увеличивает выработку эндогенного вазоконстриктора – эндотелина, повышает активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, приводит к гипертрофии кардиомиоцитов и активирует пролиферацию гладкомышечных клеток артерий, способствуя утолщению стенки и сужению просвета), так и через другие компоненты метаболического синдрома (абдоминальное ожирение (АО), гипертриглицеридемию, гипоальфахолестеринемию, повышение уровня глюкозы) [6].

В развитии ИР важную роль играет ожирение с абдоминальным типом распределения жировой ткани. АО – наиболее существенный фактор клинических проявлений метаболического синдрома и маркер дисфункции жировой ткани. Доказано, что у пациентов с АО частота прогрессирования и формирования сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше, чем у пациентов с преимущественным отложением жира в области бедер (гиноидный тип ожирения). Отмечено, что повышенное высвобождение жирных кислот в портальный кровоток из клеток абдоминальной жировой ткани приводит к развитию ИР и усилению продукции триглицеридов печенью [10]. Увеличение объема жировых клеток сопровождается уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности, что способствует формированию ИР. С другой стороны, гипертрофированные адипоциты секретируют биологически активные вещества (ФНО-a, лептин, резистин), которые также способствуют развитию ИР путем нарушений взаимодействия рецепторов клеток с инсулином [4, 5].

Также актуальным направлением современной науки является изучение активности провоспалительных цитокинов, в частности плейотропного цитокина – фактора некроза опухолей a (ФНО-a), что обусловлено его способностью регулировать активность инсулина, метаболизм глюкозы и быть медиатором ИР, связанной с ожирением [5].

ФНО-a – это провоспалительный цитокин, который в дополнение к своей роли участника иммунного ответа, вовлечен в развитие и фенотипическую экспрессию ожирения. Показана роль ФНО-a как адипозо-статического фактора, который индуцируется по мере развития ожирения с целью лимитировать его прогрессирование [7]. Эта гипотеза базируется на исследованиях, в которых выявлено повышение экспрессии ФНО-a при ожирении, при этом установлена непосредственная связь этого состояния с инсулинорезистентностью. Воздействие жировой ткани или клеток на ФНО-a in vitro значительно подавляло экспрессию гена ключевых ферментов, вовлеченных в обмен жирных кислот и липогенез [9].

ФНО-a ингибирует дифференциацию и стимулирует апоптоз адипоцитов [3]. У лиц с ожирением повышенная экспрессия ФНО-a в жировой ткани и мышцах положительно коррелирует с уровнем гиперинсулинемии натощак. Установлено, что ФНО-a повышает продукцию эндотелина у лиц с нормальным артериальным давлением (АД) и АО и рассматривается как связующее звено между эндотелиальной дисфункцией и ИР [7].

Целью исследования было изучение показателей углеводного обмена во взаимосвязи с активностью провоспалительных цитокинов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ожирения.

Материал и методы

Обследовано 90 пациентов с АГ: 64 (71 %) женщины и 26 (29 %) мужчин в возрасте в среднем (57,86±1,29) года. Длительность заболевания составила в среднем (10,45±0,77) года.

Всем больным было проведено общеклиническое и лабораторно-инструментальное обследование. Уровень АД измеряли в утренние часы в положении пациента сидя после 5-минутного отдыха. Верификацию диагноза, определение стадии и степени АГ проводили согласно критериям, рекомендованным в 2007 г. Европейским обществом гипертензии и Европейским обществом кардиологов [12].

Наличие и степень выраженности ожирения оценивали по величине индекса массы тела (ИМТ): ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг) / рост (м2).

Окружность талии (ОТ) измеряли на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до гребня подвздошной кости. В качестве измерительного инструмента использовали маркированную сантиметровую ленту. Для оценки типа распределения жировой ткани использовали критерий Международной федерации диабета (2005). Увеличение ОТ (специфическое для разных этнических групп) для европейцев і 94 см у мужчин и і 80 см у женщин считалось признаком АО [2].

Для контроля углеводного обмена в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, определяли содержание глюкозы глюкозооксидазным методом. Как информативный метод характеристики долгосрочного гликемического контроля использовали определение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) с помощью набора «Диабет-тест». С помощью иммуноферментной методики определяли уровень инсулина с использованием набора фирмы DRG Instruments GmbH (Германия). Уровень ФНО-a определяли иммуноферментным методом набором фирмы «Вектор Бест» (Россия). ИР оценивали с помощью гомеостатической модели определения, или критерия НОМА:

НОМА = концентрация инсулина (мкЕД/мл) ґ глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5.

Для оценки взаимосвязей между метаболическими нарушениями и активностью провоспалительных цитокинов у больных АГ с повышенной и нормальной массой тела пациенты были разделены на две группы в зависимости от значения ИМТ: 1-я (n=20) – с нормальной массой тела (ИМТ меньше 25 кг/м2); 2-я (n=70) – с повышенной массой тела (ИМТ больше 25 кг/м2), то есть больные АГ с избыточной массой тела и ожирением.

Статистическую обработку полученных результатов проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты представлены как M±m, где М – среднее значение показателя, m – стандартная ошибка. Достоверность различий между изучаемыми показателями определяли с помощью двухвыборочного t-критерия Стьюдента. Для исследования взаимосвязей между изучаемыми показателями проведен корреляционный анализ с расчетом парных коэффициентов корреляции Пирсона (r).

Результаты и их обсуждение

Пациенты достоверно не отличались по возрасту, длительности заболевания, росту. В результате анализа показателей периферической гемодинамики установлено, что средние значения САД, ДАД и ЧСС у пациентов 2-й группы, хотя и превышали аналогичные у пациентов 1-й группы, однако не достоверно.

При сравнительной характеристике среднего уровня ФНО-a в группах установлено, что уровень данного цитокина у пациентов с повышенной массой тела достоверно превышал таковой у больных с нормальной массой тела.

При оценке углеводного обмена в группах пациентов с разным ИМТ наблюдали достоверные различия всех анализируемых показателей, кроме HbA1c. Так, средние значения глюкозы, инсулина и показателей индекса ИР (НОМА) у пациентов с повышенной массой тела превышали таковые у больных группы с нормальной массой тела (Р=0,001 во всех случаях сравнения).

В результате проведенного корреляционного анализа в группе больных АГ с нормальной массой тела отмечена достоверная положительная зависимость между САД и ФНО-a (r=0,453; Р=0,045). ИМТ прямо зависел от возраста пациентов (r=0,600; Р=0,005), САД – от продолжительности заболевания (r=0,517; Р=0,020). При этом достоверных взаимосвязей между показателями углеводного метаболизма и возрастом, длительностью заболевания, уровнем АД, ЧСС, антропометрическими данными и уровнем ФНО-a не обнаружено.

Уровень САД в группе пациентов с повышенным ИМТ также прямо зависел от длительности АГ (r=0,276; Р=0,021). Кроме того, обнаружено значительное количество достоверных взаимосвязей между антропометрическими показателями и показателями углеводного обмена. Так, показатель ОТ прямо коррелировал с уровнями инсулина (r=0,330; Р=0,009), HbA1с (r=0,330; Р=0,009), глюкозы (r=0,450; Р=0,001), НОМА (r=0,294). Прямая зависимость установлена между ОБ и уровнями инсулина (r=0,304; Р=0,017), HbA1с (r=0,353; Р=0,005), глюкозы (r=0,549; Р=0,001), НОМА (r=0,328; Р=0,010); между массой тела пациентов с АГ и уровнями инсулина (r=0,368; Р=0,015), НОМА (r=0,275; Р=0,032). Достоверную зависимость положительной направленности наблюдали между ИМТ и уровнями инсулина (r=0,311; Р=0,015), НbА1(r=0,297; Р=0,020), НОМА (r=0,259; Р=0,044).

При анализе взаимосвязей между уровнем ФНО-a в плазме и углеводными показателями установлено прямую высокодостоверную взаимосвязь между уровнем данного цитокина и содержанием HbA1с (r=0,471; Р=0,001), глюкозы (r=0,463; Р=0,001) и более тесные с высоким коэффициентом корреляции связи между уровнем ФНО-a и содержанием инсулина (r=0,781; Р=0,001), а также уровнями ФНО-a и HOMA (r=0,737; Р=0,001).

Наличие АО установлено у 56 ((62±5) %) пациентов в нашем исследовании и, соответственно, у 34 ((38±5) %) больных признаков АО не выявлено. При таком разделении на группы антропометрические показатели пациентов с АО достоверно превышали показатели пациентов с нормальной ОТ. При этом по возрасту и росту обследованные групп сравнения были сопоставимы.

Средний уровень ФНО-a у пациентов с наличием абдоминального типа распределения жировой ткани практически в два раза превышал таковой у пациентов с АГ без АО.

В результате сравнительной характеристики углеводного профиля в группах пациентов с разной ОТ установлено, что все анализируемые углеводные показатели у пациентов с наличием АО были достоверно выше таковых у пациентов с нормальной ОТ.

Корреляционный анализ в группе больных без АО установил прямую зависимость только между ростом пациентов и уровнем ФНО-a (r=0,428; Р=0,033), в то время как у больных АГ с АО обнаружено значительное количество достоверных взаимосвязей между изучаемыми показателями. Так, уровень глюкозы коррелировал с ОБ (r=0,401; Р=0,008), а ФНО-a – с уровнями HbA1с (r=0,425; Р=0,005), глюкозы (r=0,392; Р=0,010), и (как и у пациентов с повышенной массой тела) более тесные взаимосвязи отмечены с уровнями инсулина (r=0,770; Р=0,001) и НОМА (r=0,721; Р=0,001).

Таким образом, изучение взаимосвязей показателей углеводного обмена, антропометрических данных и активации провоспалительных цитокинов у больных с АГ в сочетании с повышенной массой тела позволило сделать вывод о прямой связи иммуновоспалительных процессов и метаболических нарушений у пациентов с АГ в зависимости от наличия и типа ожирения.

Выводы

Наличие повышенной массы тела (индекс массы тела больше 25 кг/м2), установленное у (78±4) % обследованных пациентов с артериальной гипертензией, взаимосвязано с нарушением метаболизма углеводов. Данные нарушения проявлялись достоверным повышением уровня глюкозы и инсулина натощак, а также увеличением индекса НОМА, определяющего наличие инсулинорезистентности.

Выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи положительной направленности между антропометрическими параметрами и показателями углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

Установлено повышение активности провоспалительного цитокина – фактора некроза опухолей a – у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, уровень которого, по данным корреляционного анализа, был взаимосвязан с такими показателями углеводного метаболизма, как глюкоза, гликозилированный гемоглобин, и более тесно – с инсулином и индексом НОМА.

Абдоминальное ожирение согласно критериям Международной федерации диабета (2005), диагностированное у (62±5) % пациентов, ассоциировалось с достоверным увеличением всех анализируемых показателей углеводного обмена (глюкоза, инсулин, гликозилированный гемоглобин, индекс НОМА), а также с гиперпродукцией фактора некроза опухолей a.

Уровень фактора некроза опухолей a в плазме крови прямо и достоверно взаимосвязан с параметрами углеводного метаболизма, наиболее тесные корреляционные связи установлены с уровнем инсулина и индексом НОМА.

Литература

  1. Горбась І.М. Епідеміологічні аспекти поширеності артеріальної гіпертензії та дисліпідемії серед населення України // Здоров'я України. – 2008. – № 6 (187). – С. 30-31.
  2. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1059-1062.
  3. Bautista L.E., Veram L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-a) and essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 2005. – № 19. – Р. 149-154.
  4. Bullo-Bonet M., Garsia-Lorda P., Argiles J.M., Salas-Salvado J. The role of tumor necrosis factor in the control of fat reverse and obesity // Med. Clin. (Barc). – 2000. – Vol. 114 (16). – P. 624-630.
  5. Cseh K., Winkler G., Melczer Z., Baranyi E. The role of tumor necrosis factor (TNF)-alpha resistance in obesity and insulin resistance // Diabetologia. – 2000. – Vol. 43 (4). – P. 525.
  6. Davy K.P., Hall J.E. Obesity and hypertension: two epidemics or one? // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2004. – Vol. 286. – P. 803-813.
  7. Hotamasligil G.S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte // Int. J. Obes. – 2000. – Vol. 24 (Suppl. 4). – P. 23-27.
  8. Narkiewicz K. Obesity and hypertension – the issue is more complex than we thought // Nephrol. Dial. Transplant. – 2006. – Vol. 21(2). – P. 264-267.
  9. Pausova Z., Deslauriers B., Gauder D. et al. Role of tumor necrosis factor-a gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 14-19.
  10. Rahmouni K., Correia M.L., Haynes W.G., Mark A.L. Obesity-associated hypertension // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 9-17.
  11. Thomas F., Bean K., Pannier B. et al. Cardiovascular Mortality in overweight subjects. The key role of associated risk factors // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 654-663.
  12. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Tack Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462-1536.

Т.Н. Амбросова, О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова.

Харьковский национальный медицинский университет.




Наиболее просматриваемые статьи: