Гиполипидемическая терапия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г., Черкашова Е.А.

Вопросы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии и осложнений, связанных с этими заболеваниями, неизменно сохраняют свою актуальность, поскольку несмотря на проводимую современную гиполипидемическую терапию осложнения атеросклероза лидируют среди других нозологических причин в структуре смертности населения во всем мире. На сегодняшний день общепризнано, что одним из основных факторов риска развития ССЗ и атеросклероза является дислипидемия [1,4,8]. Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно являясь и органом-мишенью, что приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является основным фактором риска ССЗ, что ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистые риски. Поэтому при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назначение гепатопротекторов. Выбор гепатопротекторов зависит от стадии НАЖБП.

Атерогенные дислипидемии могут развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются, как семейные (наследственные) нарушения липидного метаболизма и относятся к первичным [1]. Нарушения липидного обмена, сопровождающие некоторые заболевания, гормональные нарушения или возникающие при приеме лекарственных препаратов (тиазиды, оксодолин, неселективные β-блокаторы - пропранолол, иммунодепрессанты, половые стероиды, барбитураты и циметидин), классифицируются как вторичные.

В настоящее время в качестве стандартной номенклатуры гиперлипидемии используется классификация Фредриксона 1965 г., утвержденная ВОЗ в качестве международной в 1970 г. В повседневной практике врач чаще всего имеет дело с дислипидемией (ДЛП) IIa, IIb и IV типа [4].

Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза ВНОК в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ. Эти значения оптимальны для практически здоровых взрослых людей.

У больных с ИБС, облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, сахарным диабетом, оптимальными уровнями ОХС, ХС ЛПНП являются значения: ОХС≤4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП 2,5 ммоль/л (100 мг/дл ) [5].

В клинической практике нарушение липидного обмена диагностируется на основании оценки липидного профиля: общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС - липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [16].

К липидным факторам риска развития атеросклероза относятся:

  • гиперхолестеринемия (общий ХС > 5,0 ммоль/л);
  • ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л;
  • ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин;
  • гипертриглицеридемия (ТГ >1,7 ммоль/л);
  • отношение общего ХС/ХС ЛПВП >5 - индекс атерогенности.

По уровню значения общего ХС гиперхолестеринемии подразделяются на оптимальные, умеренно повышенные, высокие.

Пациентам с дислипидемиями показано наблюдение и, возможно, специфическая гиполипидемическая терапия. Но проблемным фактором в терапии дислипидемии остается поражение печени.

По современным представлениям нарушения функции печени при дислипидемии проявляются в виде НАЖБП [3,7,11,15,18].

Понятие НАЖБП четко очерчено и представляет собой патогенетически связанную группу поражений печени, включающую:

  • жировую дистрофию печени (стеатоз);
  • жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный стеатогепатит (НАСГ);
  • НАСГ с фиброзом (с возможностью прогрессии и исходом в цирроз печени (ЦП)). НАСГ - как вторая стадия развития заболевания, опасна своим переходом в ряде случаев в ЦП и рак печени (в 60-80% наблюдений ЦП неясной этиологии развивается из нераспознанного НАСГ).

Неалкогольный стеатогепатит разделяют на первичный и вторичный.

Основные причины развития первичного НАСГ: висцеральное ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия [3,12,15,17]. Причины развития вторичного НАСГ: лекарственные препараты (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, бруфен), другие противовоспалительные средства; недостаточное питание, в особенности недостаток белка (при обширных операциях на желудке и тонкой кишке, при резком - более 1,5 кг в неделю снижении веса, при некоторых врожденных аномалиях обмена - болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вебера-Крисчена).

Патогенез НАСГ до конца не изучен. Существующая модель патогенеза НАСГ - теория "двух толчков" объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени - теория "первичного толчка". Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК) - оксидативный стресс - теория "второго толчка". Теория "второго толчка" несет ответственность за появление стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза - ПОЛ, секреция цитокинов [3,15].

Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника. Считается, что возникновение эндотоксемии при стеатогепатите характеризуется повышенной выработкой провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-8) и повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам.

Диагностика НАСГ у больных с дислипидемией принципиально важна в связи с тем, что назначение гиполипидемических препаратов при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и морфологических изменениях в печени увеличивает риск развития лекарственных поражений печени [11].

Клиническая картина, методы диагностики

Как и в случаях многих хронических заболеваний печени другой этиологии, у большинства пациентов НАЖБП протекает бессимптомно. Вследствие этого НАСГ часто диагностируется благодаря выявлению патологических отклонений показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы у этих больных (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75% случаев при осмотре пациента с НАСГ выявляется гепатомегалия [3,15,17-19].

При лабораторном исследовании наиболее часто выявляется 2-3-кратное повышение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови.

Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 2-3 норм при НАСГ также наблюдается достаточно часто.

Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбуминемия имеют место лишь у некоторых больных.

С целью ранней диагностики поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией рекомендуется проведение комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования. При наличии гипертрансаминаземии до 2 норм и/или повышение ГГТП и ЩФ до 2-3 норм показано проведение пункционной биопсии печени.

Несмотря на несомненный риск при биопсии печени, целесообразность ее проведения бесспорна: во-первых, прогноз НАСГ зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью нарастания печеночной недостаточности; во-вторых, при наличии существенных жировых изменений в печени оценка степени выраженности воспаления и фиброза с помощью ультразвукового метода ненадежна, а проведенение гиполипидемической терапии увеличивает риск развития лекарственных поражений.

Коррекция дислипидемии

Терапия дислипидемии включает немедикаментозные мероприятия по профилактике атеросклероза и медикаментозную терапию [1,2,4,5].

Немедикаментозные меры профилактики атеросклероза предусматривают диету (ограничение жиров животного происхождения), коррекцию массы тела, увеличение физической активности, прекращение курения. В проспективных исследованиях было показано, что комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению смертности от ССЗ на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции [13].

Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена:

  • Ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (статины)
  • Комбинированная терапия: статины + ингибитор абсорбции холестерина (эзетимиб), статины + фибраты
  • Производные фиброевой кислоты (фибраты)
  • Никотиновая кислота (ниацин)
  • Секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы)
  • Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
  • Кишечные антисептики, пре- и пробиотики.

В настоящее время наиболее распространенными препаратами в лечении дислипидемии являются статины [14,16]. В рандомизированных клинических исследованиях была показана высокая эффективность статинов по снижению общего ХС и ХС ЛПНП: 4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; Post-CABG, 1997; LIPID, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998; HPS, 2002 г. В этих же исследованиях наблюдали снижение ССЗ, а в некоторых - общей смертности. В современных исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации (REVERSAL) и обратного развития (ASTEROID) атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [14]. Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов [6,7]. Тем не менее одним из побочных действий этой группы препаратов является повышение уровня трансаминаз (гепатотоксический эффект). В связи с этим статины противопоказаны при болезнях печени. Учитывая распространенность хронических заболеваний печени, можно предположить, что значительное число пациентов не сможет принимать статины, даже при наличии показаний к их применению и очевидном профилактическом эффекте. Кроме того, наличие самой атерогенной дислипидемии также приводит к изменениям функционального состояния печени [6,10,12]. Таким образом, терапия статинами должна применяться не только с учетом индивидуальной переносимости препаратов, но и с учетом стадии НАЖБП.

Больным с дислипидемией и НАЖБП в стадии стеатоза возможно использование препаратов из группы статинов (ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин). В настоящее время наиболее распространенными препаратами являются: ловастатин 20-40 мг в сутки, симвастатин 10-40 мг в сутки (максимальная доза до 80 мг), аторвастатин 10-40 мг в сутки (максимальная доза до 80 мг), флувастатин 40-80 мг в сутки. Наибольший гиполипидемический эффект наступает через 2-3 недели от начала лечения, следовательно, повышать дозу любого статина следует с интервалом в 2-3 недели [14]. Плейотропные эффекты статинов и результаты терапии по снижению сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала терапии. Необходимость длительной терапии диктует тщательный контроль уровня активности печеночных ферментов.

Для предотвращения проявления гепатотоксического эффекта статинов у больных с НАЖБП, целесообразно проводить курсы гепатопротективной терапии эссенциальными фосфолипидами и препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДКХ). Применение эссенциальных фосфолипидов (Эслидин®) курсами, по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 2 месяцев, 2-3 раза в год, способствует нормализации липидного спектра крови, показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты. Длительное применение эссенциальных фосфолипидов предотвращает развитие фиброза печени и дальнейшее прогрессирование заболевания. Препаратом выбора среди гепатопротекторов группы эссенциальных фосфолипидов в настоящее время является Эслидин®.

Эссенциальные фосфолипиды (Эслидин®) - это незаменимые факторы для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция эссенциальных фосфолипидов в препарате представлена фосфатидилхолином (73%), который является основным компонентом биологических мембран. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. Метионин и эссенциальные фосфолипиды усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный (защитный) эффект.

Входящий в состав Эслидина® метионин представляет собой незаменимую аминокислоту, которая является источником подвижных метильных групп. Метионин необходим для синтеза холина. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов и уменьшению отложения нейтрального жира в печени. При атеросклерозе метионин снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов в крови. Метионин также участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Таким образом, Эслидин® восстанавливает функцию печени, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмены веществ в организме.

Относительно использования препаратов УДКХ следует сказать, что они могут применяться не только как гепатопротекторы, но и использоваться в качестве альтернативной гиполипидемической терапии у больных с сопутствующей НАЖБП в стадии стеатогепатита (в стандартной дозировке 15 мг/кг). Широкий спектр применения препаратов УДХК основывается на многочисленных механизмах, обусловливающих разносторонность его действия [9,11,20]: УДХК не только изменяет липидный обмен, но и обладает прямым гепатопротективным, желчегонным, холелитолитическим и некоторым иммуномодулирующим действием. Обладая высокими полярнымисвойствами, УДХК образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию токсичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Также УДХК замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов). Минимальный курс терапии 3 месяца (2-3 раза в год) или длительно (в течение 6-12 месяцев).

Пациентам с НАЖБП в стадии стеатогепатита (гипертрансаминаземия до 3 норм), которые относятся к высокой категории риска развития атеросклероза и/или имеющим высокие уровни общего ХС и ХС ЛПНП, назначается комбинированная терапия: статин 20 мг + УДХК 15 мг/кг, курсом от 3 до 6 месяцев, до нормализации уровня трансаминаз. В последующем переходят на монотерапию статинами, контролируя уровень активности печеночных ферментов 1 раз в месяц. При необходимости проводят курсы гепатопротективной терапии эссенциальными фосфолипидами (Эссливер®) 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 2-х месяцев, 2-3 раза в год, либо препаратами УДКХ в стандартной дозировке в течение 3-6 месяцев.

Возможные принципы коррекции дислипидемии у больных с НАЖБП представлены на схемах 2 и 3.

У многих пациентов при монотерапии статинами не удается достичь целевых уровней общего ХС и ХС ЛПНП, и у этих пациентов по-прежнему повышен риск развития ССЗ и их осложнений. Последние исследования характеризуются более агрессивным подходом к гиполипидемической терапии и основываются на принципе "чем ниже - тем лучше". Для решения этой проблемы раньше шли по пути увеличения дозы статина. Однако известно, что большую часть эффекта снижения статинами уровня ХС ЛПНП обеспечивает начальная доза, а повышение дозы любого статина увеличивает снижение уровня ХС ЛПНП примерно на 6% ("правило 6"). Также увеличение дозы статина повышает риск развития побочных эффектов, в том числе и гипертрансаминаземию. Интенсификация терапии статинами сопровождается увеличением частоты токсических поражений печени. В частности, в исследовании TNT в группе пациентов, получавших 80 мг аторвастатина, в 6 раз чаще регистрировалось более чем 3-кратное повышение уровня трансаминаз по сравнению с группой больных, принимавших 10 мг препарата. Следует также отметить, что усиление гепатоксического эффекта статинов может быть связано с не диагностируемой НАЖБП.

Современные положения лечения атерогенной ДЛП основываются на двойном ингибировании синтеза ХС и его абсорбции, применении селективного ингибитора кишечной абсорбции ХС - эзетимиба. Использование комбинации эзетимиб + статин увеличивает снижение уровня ХС ЛПНП на 40%, не вызывая повышения уровня трансаминаз. Поэтому у больных с высоким риском развития ССЗ для достижения целевых уровней ХС ЛПНП и снижения побочных эффектов наиболее перспективной и обеспечивающей высокую эффективность является комбинация статина (симгал 10 мг) с ингибитором абсорбции ХС (эзетимиб 10 мг). При проведении двойной терапии уже в течение 2-х недель удается достичь целевых значений ХС ЛПНП. Учитывая финансовую сторону вопроса, при достижении целевых уровней ХС ЛПНП возможен переход на поддерживающую терапию эзетимибом 10 мг через день. В настоящее время в продаже появился комбинированный препарат, одна таблетка которого содержит эзетемиб в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 10, 20, 40 или 80 мг.

При изолированной гипертриглицеридемии предпочтительно назначение фибратов: фенофибрат 145 мг, при достижении целевых уровней ТГ переход на поддерживающую дозу - 145 мг через день.

С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАСГ, необходимо проводить санацию толстой кишки в течение 7-10 дней, с последующим назначением пробиотиков (Бифиформ комплекс по 2 капсулы утром, Пробифор по 25-30 доз 3 раза в сутки, Линекс 2 капсулы 3 раза в сутки, Бактистатин 1 капсула 2 раза в сутки) и пребиотиков (хилак-форте 40-60 капель три раза в сутки, Споробактерин 2-4 мл, Дюфалак в дозе 5-10 мл в сутки), длительность приема 3-4 недели.

Заключение

Неалкогольная жировая болезнь печени является основным фактором риска ССЗ. С целью ранней диагностики поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией рекомендуется проведение комплексного клинико-инструментального обследования для уточнения стадии НАЖБП. Гиполипидемическую терапию следует проводить с учетом стадии НАЖБП в комплексе с гепатопротекторами. При НАЖБП в стадии стеатоза целесообразна комбинация гиполипидемической терапии с эссенциальными фосфолипидами (Эссливер®). При НАЖБП в стадии НАСГ необходимо сочетать прием препаратов, снижающих ХС, с препаратами УДХК. У больных с высоким уровнем гиперхолестеринемии для достижения целевых уровней ХС ЛПНП и снижения побочных эффектов лучшей является комбинация статинов с ингибитором абсорбции ХС. При изолированной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты. В комплекс гиполипидемической терапии у больных с НАЖБП необходимо включать препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антиспетики, пре- и пробиотики).

Литература

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. //М.: Триада. - 2000. - 412 с.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. //Кардиология. -2004. - 10: 85-92.

3. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. //В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей. Изд. 2-е. Под ред. В.Т.Ивашкина. - 2005; 205-16.

4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. //Российские рекомендации, III пересмотр 2007. Кардиоваск. тер. и профилак. (Прил.).

5. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. //Российские рекомендации, II пересмотр 2008. Кардиоваск. тер. и профилак. (Прил. 4).

6. Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б., Черкашова Е.А., Ефремов Л.И. Статиновый гепатит. //Трудный пациент. - 2009. - том 7. - № 4. - С. 44-49.

7. Исаков В.А. Статины и печень: друзья или враги? //Клин. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. - 2008. - 1 (5): 372-4.

8. Кардиология. Национальное руководство. //Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г.Оганова. М.: Геотар-Медиа, 2007. - 416 с.

9. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения. //Consilium medicum. - 2002.- №2.- С.10-14.

10. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами. //Тер. арх. - 2003. - 8: 51-5.

11. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. //М.: Анахарсис. - 2009. - 184 с.

12. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Мельникова Н.В., Егорова Е.Г., Хомерики С.Г. Атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени (сходства и различия), дифференцированный подход к терапии. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №3. - С. 69-77.

13. Мамедов М.Н. Школа по диагностике и лечению гиперлипидемии. //М.: Медиа Медика. - 2006; 4-7.

14. Оганов Р.Г., Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Применение статинов - парадигма профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин). //Кардиоваск. тер. и профилак. - 2006. - 5 (6). - с. 95-107.

15. Подымова С.Д. Болезни печени. //М.: Медицина, 2005. - 768 с.

16. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. //Под ред. акад. РАН Е.И.Чазова, чл.-корр. РАМН В.В. Кухарчука, проф. С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.

17. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis. //Semin Diagh Pathol. - 1998. - 4: 246-58.

18. Dixon J.B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fiposis in the severely obese. // Gastroenterology. - 2001. - 121: 91-100.

19. Garcia-Monzon C. et al. A wider view of diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis. //Gastroenterology. - 2002. - 11: 560-5.

20. Hofmann A.F. Bile acid hepatotoxicity and the rationale of UDCA therapy in chronic cholestatic liver disease: some hypotheses. // Gastroenterology.- 1993.- Vol.75. - P. 22-26.




Наиболее просматриваемые статьи: