Методи фармакоекономічного аналізу медикаментозного лікування онкологічних захворювань

Мендрік О.А., Михайлович Ю.И.2, Гайсенко А.В., Заліська О.М., Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Національний інститут раку, Київ

В оглядовій статті представлено основні методи проведення фармакоекономічних досліджень у галузі онкології. Oсновними критеріями ефективності терапевтичного лікування онкологічних захворювань у фармакоекономічному аналізі є повна та часткова відповідь на терапію, показник збереженого року життя з урахуванням його якості (quality adjusted life years - QALYs), тривалість життя пацієнта, середнє безрецидивне виживання пацієнтів, середня тривалість життя без лікування, 5-річна виживаність пацієнтів. Визначено суттєві відмінності у структурі витрат на лікування онкологічних хворих в Україні та інших державах. Застосування методик та результатів фармакоекономічних досліджень розвинених країн вимагає суттєвої адаптації до умов сьогодення нашої держави. Встановлено, що оптимальним методом фармакоекономічного аналізу медикаментозного лікування злоякісних новоутворень є метод "витрати-користь". Обґрунтовано, що межове значення економічної ефективності лікарських засобів при використанні цього методу необхідно визначати за рекомендацією ВООЗ на основі валового внутрішнього продукту, що становив в Україні 53 399 грн. на одного мешканця у 2010 році.

Cеред хронічних неінфекційних хвороб злоякісні новоутворення залишаються однією з основних причин захворюваності населення у світі, призводячи до близько 7,6 млн летальних випадків на рік (13% від загальної кількості смертей). Прогнозується, що до 2030 р. кількість смертельних випадків, пов’язаних із раком, зросте до 11 млн на рік [17, 34, 37].

Висока захворюваність на онкологічну патологію в Україні (348 осіб на 100 тис. населення) визначає її соціально-економічну значущість та пріоритет у розподілі ресурсів в охороні здоров’я [12, 14]. Однорічний показник виживаності хворих онкологічного профілю з моменту встановлення діагнозу в Україні становить 65,9% та суттєво не відрізняється від середньоєвропейського (67,3%), однак є значно нижчим, ніж в таких країнах, як Ісландія, Швейцарія, Фінляндія, Швеція [35]. Незважаючи на значний розвиток технологій лікування злоякісних новоутворень, більшість фінансових витрат на медикаментозне пролонговане лікування онкологічних захворювань у країнах з обмеженими ресурсами витрачається неефективно [26]. У лікуванні деяких нозологічних одиниць онкологічних захворювань досягнуто значного успіху (наприклад, застосування трастузумабу у терапії раку молочної залози). При таких злоякісних новоутвореннях як меланома (включаючи метастатичні та занедбані випадки) до недавнього часу не було значного прогресу у збільшенні показника якості та тривалості життя хворого онкологічного профілю. Проте високі витрати на сучасні препарати, що не мають достатньої ефективності, ведуть до економічного збитку системи охорони здоров’я багатьох країн [28]. Покращення фармацевтичного забезпечення та раціонального розподілу державних ресурсів можливе через впровадження фармакоекономічних досліджень медикаментозного лікування відповідного захворювання при плануванні та прийнятті рішень щодо державних закупівель.

Проведення фармакоекономічних досліджень вимагає саме розробки методів відповідно до специфіки захворювання та адаптації розроблених рекомендацій, що застосовуються в розвинених країнах, локальних умов того чи іншого сектору охорони здоров’я та вільного доступу до вихідної інформації.

Загальні методи проведення фармакоекономічного аналізу та визначення раціональності лікарських засобів (ЛЗ) було опрацьовано науковцями різних державних академічних установ: Заліською О.М. [3-5], Єрмоленко Т.І. [2], Немченко А.С. [9, 10]. Нами опрацьовано методичні розробки фармакоекономічного аналізу в галузі онкології, а саме: пріоритизація, планування, вимірювання витрат та ефективності (або їх оцінка на підставі експериментальних даних доказової медицини при проведенні моделювання), а також методи їх інтегрування.

Згідно з даними Donaldson M.S і Sox H.C. [15], при встановленні пріоритету проведення фармакоекономічних досліджень хронічних неінфекційних захворювань рекомендується враховувати наступні фактори:

  • поширеність захворювання;
  • тягар захворювання;
  • ціна ЛЗ;
  • частота призначень ЛЗ;
  • потенційна можливість вплинути на стан здоров’я пацієнта, що може привести до значної економії витрат;
  • вирішення етичних, юридичних, соціальних питань завдяки результатам дослідження [15].

Визначними факторами для проведення фармакоекономічних досліджень лікувально-медикаментозного процесу при онкологічних захворюваннях в Україні на сьогодні є:

  • значна поширеність та висока захворюваність онкологічного профілю;
  • закупівля ЛЗ за державний кошт;
  • висока ціна ЛЗ;
  • висока ефективність сучасних ЛЗ;
  • високі загальні витрати на терапію.

Оскільки хронічні форми захворювань (у тому числі онкологічні) призводять до більших сумарних витрат протягом усього періоду лікування певного хворого, їм надається пріоритет. Суб’єктивні фактори, як наприклад вільний доступ до необхідної інформації, також потрібно враховувати при визначенні пріоритетів проведення дослідження. З метою спрощення прийняття рішення щодо вибору пріоритетного напрямку для їх аналізу застосовують площину "витрати-ефективність" (рисунок).

Зрозуміло, що ЛЗ, які знаходяться у 1-му та 3-му квадратах площини, є найбільш цікавими для фармакоекономічного аналізу. Якщо застосування ЛЗ є більш витратним та менш ефективним (квадрат 2), закупівля його є нераціональною. У випадку, коли ЛЗ має більшу ефективність, а застосування його призводить до менших витрат (квадрат 4), стають очевидними загальні переваги даного ЛЗ без проведення додаткового економічного аналізу.

Враховуючи поширеність злоякісних захворювань, прикладами пріоритетних напрямків фармакоекономічного аналізу в онкологічній службі є дослідження застосування трастузумабу в хіміотерапії раку молочної залози у жінок (19,5% злоякісних новоутворень у 2007 р.) та іпілімумабу у хіміотерапії прогресуючого раку шкіри (13,3% у жінок та 10,1% - у чоловіків) [12].

Для того щоб спланувати дослідження ЛЗ, обраного для аналізу відповідно до пріоритету, визначають мету аналізу, користувачів результатів дослідження, перспективу дослідження (суспільство, уряд, лікувально-профілактичний заклад, пацієнт), часові обмеження розрахунку (тривалість перебування пацієнта в стаціонарі, термін до повного одужання, тривалість життя пацієнта), групу пацієнтів у дослідженні (вік, стать, діагноз та супутні захворювання і т.д.), вибір технології та ЛЗ у порівнянні (краща альтернатива, стандартна технологія і т.д.). При виборі параметри повинні бути взаємопов’язаними [16]. Так, якщо лікарня онкологічного профілю планує за допомогою фармакоекономічного дослідження визначити оптимальний розподіл своїх ресурсів, більш актуальним буде вибір перспективи лікарні, тоді як часовий інтервал обчислень буде обмежений тривалістю перебування пацієнта у стаціонарі.

Наступний етап проведення фармакоекономічного аналізу - оцінка витрат. Її проводять з метою визначення економічного тягаря захворювання, визначення можливості фармацевтичного забезпечення або для проведення порівняльного фармакоекономічного аналізу. Вибір витрат визначається перспективою дослідження та методом проведення запланованого аналізу. Необхідно зазначити, що при виборі соціальної перспективи усі прямі та непрямі затрати мають бути включені в аналіз, що і має бути взятим за стандарт. У разі проведення дослідження з перспективи сектору охорони здоров’я доцільним є включення лише прямих медичних витрат: витрат на ЛЗ для фармакотерапії основного діагнозу та ускладнень основного захворювання, вартість госпіталізації та перебування пацієнта у лікарні, вартість амбулаторних консультацій і діагностики захворювання.

Особливістю оцінки витрат на лікування онкологічних захворювань в Україні є високі витрати на комбіновану хіміотерапію з порівняно незначною вартістю стаціонарного лікування хворого онкологічного профілю.

За даними Національного інституту раку, загальна середня вартість перебування одного хворого в інституті в 2010 р. становила 4 364,7 грн., з яких на один ліжко-день припадали загальні витрати розміром 297,9 грн. Щоб оцінити розмір цих витрат, наведемо непряме порівняння з даними середніх витрат на лікування онкологічного хворого в США, які у 2006 р. становили 5 176 дол. США [33], у перерахунку - 27 914,17 грн. (курс обміну 1 дол.= 5,3093 грн., за даними Національного банку 2006 р.). Припущення щодо значної різниці в затратах зумовлене відмінністю у процесі фінансування, що, відповідно, спричинює складність адаптації методик обчислення, які застосовуються у країнах Європи та США, до України, і необхідністю збору локальних даних витрат.

Практичний фінансовий досвід США свідчить, що високий рівень затрат на лікування за рахунок пацієнта може викликати значний тягар онкологічних захворювань для хворого, оскільки пацієнт крім медичних затрат зазнає ще й немедичних, таких як втрата працездатності (короткотривала, постійна). Дослідження соціального реєстру в США за 1995-2009 рр. показало, що ризик банкрутства у хворих на онкологічні захворювання перевищує середній рівень в межах популяції. Таким чином, ризик банкрутства хворих онкологічного профілю через 5 років з моменту встановлення діагнозу становив: для хворих на рак легенів - 7,7%, щитовидної залози - 4,8%, для хворих на лейкемію та лімфому - 3,6% при загальному ризику банкрутства - 2,5%. Середній час з моменту встановлення діагнозу до настання банкрутства та медіана становили 3,3 та 2,5 років відповідно. Необхідно підкреслити, що пацієнти похилого віку (старші 65 років), що були включені у державну програму медичного страхування Medicare, мали суттєво менший ризик банкрутства, ніж не застраховані пацієнти молодшого віку [24]. Незважаючи на відмінності у структурах систем охорони здоров’я України та США, потенційний тягар онкологічних захворювань для вітчизняних хворих може також бути значним, особливо у разі відсутності державного забезпечення ЛЗ [8].

Проведення аналізу витрат на лікування хворих зі злоякісними новоутвореннями, як правило, можливе на основі опублікованих даних або даних діючої клінічної практики. У першому випадку витрати розраховують з врахуванням рекомендованих схем хіміотерапії, за даними діючих клінічних стандартів, міжнародних рекомендацій, рандомізованих клінічних досліджень. Аналіз витрат на основі локальної діючої клінічної практики проводять ретроспективним методом (на підставі даних карти стаціонарного онкологічного хворого або через анкетування пацієнтів) чи проспективним методом (за допомогою щоденників витрат). Щоденник витрат являє собою інструмент, що дозволяє оцінити прямі й непрямі витрати пацієнта та зібрати більш точну фінансову інформацію. Щоденник витрат заповнюється пацієнтом (або його родичами чи медичним персоналом) щодня протягом певного тривалого періоду. Отже, використання такого методу оцінки витрат вимагає значних часових або фінансових затрат, а також є складним для роботи з хронічними хворими на неінфекційні захворювання у важких клінічних станах. Фармакоекономічні стандарти багатьох країн, таких як: Бельгія, Нідерланди, Австрія, Чехія, Словаччина - рекомендують використовувати моделювання у фармакоекономічних дослідженнях із застосуванням опублікованих даних доказової медицини [29], адаптація яких до вітчизняної клінічної практики в кризових умовах сьогодення є необхідною.

За даними наукових джерел, критерієм ефективності лікарських препаратів для лікування хворих на онкологічні захворювання є середня кількість прожитих років пов’язаних з лікуванням [20, 22, 23, 28]. Показник збереженого року життя з урахуванням його якості (quality adjusted life years - QALYs) є найбільш оптимальним критерієм оцінки ефективності при аналізі "витрати-користь" [16]. QALY є параметром, що враховує як кількість прожитих років, так і якість життя пацієнта (quality of life - QoL), та розраховується наступним чином:

QALY=QoL·кількість прожитих років;

При цьому QoL змінюється від 0 (стан смерті) до 1 (стан оптимального здоров’я) [16].

Іншими критеріями ефективності лікарських препаратів у фармакологічних дослідженнях у галузі онкології можуть бути показники років життя з урахуванням інвалідності (DALY’s), кількості здорових років життя (HLY), якості життя пов’язаної зі здоров’ям (HRQoL). Однак в онкологічній службі показник HRQoL застосовують рідше, ніж загальний показник якості життя, з погляду аспектів етичності, пов’язаних з високою потенційною смертністю та загальною тривалою важкістю загального стану онкологічного хворого [36]. Визначення якості життя можна проводити як за допомогою загальних опитувальників (SF-36, SIP, I-HRQL, NHP), так і специфічних, які більш детально визначають специфічні аспекти якості життя, асоційовані з онкологічними захворюваннями (EORTC QLQ-C30, RSCL, FACT scale, CARES) чи іншими хронічними неінфекційними захворюваннями (QLQ-LEU та QLQ-LEU-BMT при лейкемії, EORTC QLQ-MY20 - при множинній мієломній хворобі) [18, 19, 30-32].

В українських дослідженнях оцінку якості життя у галузі охорони здоров’я проводять нечасто і, як правило, на невеликих групах пацієнтів. Проведений нами інформаційний аналіз станом на 2010 р. показав, що єдиним вітчизняним дослідженням якості життя у хворих онкологічного профілю було визначення впливу застосування трансплантації ембріональних стовбурових клітин [11]. У методологічних та оглядових публікаціях розглядали необхідність застосування показника якості життя як критерію ефективності програм реабілітації онкологічних хворих, методи покращення якості їх життя, методологію проведення оцінки якості життя у хворих на лімфопроліферативні захворювання [1, 6, 13].

При проведенні вітчизняних фармакоекономічних оцінювань такі критерії ефективності, як середня кількість прожитих років та QALY можуть бути використані для моделювання на підставі даних опублікованих клінічних наукових праць або локальних досліджень. Іншим можливим критерієм ефективності ЛЗ, що має бути використаний у фармакоекономічних дослідженнях в галузі онкології, є показник 5-річної виживаності пацієнтів, а в умовах обмеженого часу та недофінансування - показник 3-річної виживаності пацієнтів, відсоток досягнення загальної відповіді (повна та часткова відповідь на хіміотерапію), середня безрецидивна виживаність пацієнтів, середня тривалість життя без терапії.

Порівнюючи витрати та досягнуті ефекти, здійснюють розрахунок відношення "витрати-ефективність". Загальні міжнародні достовірні джерела рекомендують розраховувати інкрементальний показник "витрати-ефективність" за формулою:

ΔC/ΔE <λ ,

де ΔC - різниця витрат (витрати експериментальної технології мінус витрати альтернативи);

ΔE - різниця ефектів двох технологій порівняння (ефективність експериментальної технології мінус ефективність альтернативи) [16].

Рішення щодо кращого вибору ЛЗ у розвинених країнах Європи приймають на основі значення показника λ, що є граничним значенням відношення показника "витрати-ефективність" (або "витрати-користь"), за допомогою якого відбувається відшкодування вартості ЛЗ або його закупівля за державний кошт.

На даний момент в Україні не встановлено граничного значення прийняття економічної ефективності ЛЗ. Враховуючи це, інкрементальний показник "витрати-ефективність" (значення ΔC/ΔE) не демонструє повних результатів щодо економічної ефективності препарату, якщо і витрати, і ефект даної технології перевищують аналогічні параметри альтернативного варіанту. У такому випадку показник λ можна визначити через опитування населення (при виборі перспективи для пацієнта, або соціальної перспективи дослідження), або із значення валового внутрішнього продукту (ВВП) (вибір державної перспективи, або перспективи сектору охорони здоров’я). У першому випадку λ визначається через опитування населення щодо суми, яку вони згодні платити за певний ЛЗ, якщо теоретично вони захворіють на дане онкологічне захворювання. Такий аналіз називається "бажанням платити". Визначене значення буде прийнятним показником для межового значення "витрат-ефективності" λ. Саме таким методом визначали межові значення відшкодування вартості ЛЗ у багатьох розвинених країнах Західної та Центральної Європи. Наприклад, у Великобританії це значення становить 30 000 фунтів/QALY, у Словаччині 18 000-26 000 євро/QALY. Але нові країни-члени Європейського Союзу, такі як Угорщина та Чеська Республіка ще на шляху до визначення цього показника [21].

Цікавим є той факт, що межове значення відшкодування витрат на лікування пацієнтів передтермінальної стадії за загальною захворюваністю та хворих на онкологічні захворювання може бути різним. Так, у Великобританії встановлено додатковий зважений коефіцієнт 1,7 для QALY у випадку визначення економічної ефективності ЛЗ, призначених для лікування пацієнтів у важких клінічних станах. Це означає, що граничний показник відшкодування витрат на такі ЛЗ в 1,7 разів вищий від загального значення, прийнятого у державі. Аналіз рішень Національного інституту здоров’я і якості медичної допомоги (NICE) Великобританії з питань онкології з вересня 2009 р. по квітень 2011 р. підтвердив дійсне застосування цього коефіцієнта. Межове значення коефіцієнта "витрати-ефективність" для ЛЗ для лікування хворих на онкологічні захворювання передтермінальної стадії було у межах 47 200-51 600 фунтів, що перевищує рівень загального межового значення відшкодування витрат на ліки у Великобританії на 60-80% [27].

У разі відсутності встановлених граничних значень λ на основі "бажання платити" у країнах з перехідною економікою, де фармакоекономічні оцінки не застосовуються на державному рівні, ВООЗ рекомендує визначати граничні значення економічної ефективності на основі ВВП, що становив в Україні 53 935 грн. (6 700 дол.) на одного мешканця станом на 2010 р. Якщо витрати на QALY є меншими чи рівними значенню ВВП, то ЛЗ є безперечно економічно ефективними, якщо навіть перевищують значення ВВП у 1-3 рази, ЛЗ все одно вважають економічно ефективними, якщо більш ніж у 3 рази - витратними [20]. Подібну технологію встановлення межового значення відшкодування вартості лікарських препаратів застосовано у Польщі, де на сьогодні, починаючи з моменту організації Агенції з оцінки медичних технологій у 2005 р., вже видано 30 рекомендацій щодо ЛЗ для терапії раку (12% всіх рекомендацій з ОМТ) [25].

Незважаючи на суттєві досягнення країн Центральної та Східної Європи, а також США у розробці та впровадженні керівництв з фармакоекономіки, розвитку фармакоекономічних методів та проведенні фармакоекономічних аналізів, практичне застосування результатів досліджень цих країн без адаптації у теперішніх умовах України є неможливим. Такі параметри, як кількість лікарів та медичних сестер, вартість медичних послуг, заробітна плата медичного персоналу, безумовно, впливають на результати фармакоекономічного аналізу і є різними, залежно від країни. Наприклад, річна заробітна плата лікаря-спеціаліста у Великобританії становить 124 453 дол., у той час як у Чеській Республіці - 30 589 дол., Естонії - 31 191 дол., Угорщині - 26 086 дол. [21]. Отже, використання фармакоекономічних аналізів інших країн вимагає суттєвої адаптації до вітчизняних умов.

Висновки

Існують суттєві відмінності у структурі витрат на лікування онкологічних хворих в Україні та багатьох країнах Європейського Союзу. Однак незважаючи на обмежене фінансування сектору медицини та постійний ріст витрат у системі охорони здоров’я нашої держави, застосування фармакоекономічних оцінок у формуванні державних програм є вкрай необхідним. Застосування фармакоекономічного аналізу допоможе приймати рішення щодо закупівель ЛЗ на основі доказової інформації, сприятиме раціональному розподілу бюджету, економії державних коштів.

Література
1. Балабуха О.С. (2010) Качество жизни как основа программ реабилитации онкологических больных. Международный медицинский журнал, 4: 11-13.
2. Єрмоленко Т.І. (2009) Фармакоекономіка в системі охорони здоров’я. Теоретична і експериментальна медицина, 3, 65 с.
3. Заліська О.М. (2000) Напрямки досліджень з фармакоекономіки. Фармац. журн., 4: 20-23.
4. Заліська О.М. (2000) Уніфіковані стандарти медичних технологій як база фармакоекономічних досліджень в Україні. Ліки України, 9: 13-14.
5. Заліська О.М. (2001) Розробка методології фармакоекономічного аналізу, особливості його використання в Україні. Фармац. журн., 6: 7-12.
6. Лисенко Д.А. (2006) Методологія оцінки якості життя в онкогематології. Український медичний часопис, 53(3): 47-51.
7. Мальцев В.И. (2002) Методология проведения фармакоэкономических исследований. Український медичний часопис, 31(5): 59-72.
8. Наказ Міністерства Охорони Здоров’я України №769 від 13.09.2010. Про затвердження Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я України на 2011-2020 роки.
9. Немченко А.С. (2001) Фармакоэкономика: методика проведення мониторинга цен и определения уровня доступности на медикаменты в Украине. Ліки України, 5(46): 21-26.
10. Немченко А.С. (2002) Методологічні аспекти фармакоекономіки. Клінічна фармація, 2(6): 4-8.
11. Радзієвська Л.В. Застосування трансплантації емб.стовбурових клітин для покращання якості життя онкологічних хворих. Трансплантологія [Електронний ресурс].
12. Рак в Україні, 2009-2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби (2010) Бюлетень національного канцер-реєстру України,12 / З.Ф. Федоренко, А.В. Гайсенко, Л.О. Гулак та ін.; під ред. І.Б. Щепотін. К: Національний інститут раку, 111с.
13. Смикодуб О.І., Радзієвська Л.В. (2001) Проблеми якості життя хворих онкологічного профілю та сучасні можливості їх вирішення. Онкология, 2-3(3): 220-226.
14. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2010. Atlanta: American Cancer Society. 2010. Р.62.
15. Donaldson M.S., Sox H.C. (1992) Setting brriorities for health technology assessment: A model brrocess. Washington, D.C: National Academy brress, 92.
16. Drummond M.F., Sculbrher M.J., Torrance G.W. (2005) Methods for the economic evaluation of health care brrogrammes. Third edition. Oxford: Oxford University brress; 396.
17. Global Health Observatory. Cancer mortality and morbidity. WHO.
18. Gulbrandsen N., Wislff F., Brinch L., Carlson K. (2001) Health-Related Quality of Life in Multibrle Myeloma bratients Receiving High-Dose Chemotherabry with Autologous Blood Stem-Cell Subrbrort.Medical Oncology; 1(18): 65-77.
19. Hensel M., Egerer G., Schneeweiss A., Goldschmidt H. (2002) Quality of life and rehabilitation in social and brrofessional life after autologous stem cell transbrlantation. Annals of Oncology; 13: 209-217.
20. Hillner B.E., Smith T.J. (2009) Efficacy does not necessarily translate to cost effectiveness. A case study in the challenges associated with 21st century cancer drug brricing.J. Clin Oncol.; 27: 2111-2113.
21. Kalo Z., Landa K., Dolezal T. et al. Transferability of NICE recommendations for brharmaceutical therabries in oncology to Central-eastern countries. 2011 ISbrOR 16-th annual international meeting, Baltimore, USA 2011.
22. Kanavos br. (2006) The rising burden of cancer in the develobring world. Annals of Oncology; 7. Subrl.8: 15-23.
23. Keating GM. (2010) Rituximab: a review of its use in chronic lymbrhocytic leukaemia, low-grade or follicular lymbrhoma and diffuse large B-cell lymbrhoma. Drugs.; 11(70): 1445-76.
24. Kirchhoff A.C. Risk and brersonal bankrubrsy following a cancer diagnosis. ISbrOR 16-th annual international meeting, Baltimore, USA 2011.
25. Kolasa K. Does using HTA in reimbursement discourage imbrlementation of EU transbrarency directive: a relevant exbrerience from central eastern Eurobrean countries. 2011 ISbrOR 16-th annual international meeting, Baltimore, USA 2011. Available on httbr://www. isbror.org/congresses/brrague1110/Released brresentations/Ibr15_Kolasa- Katarzyna.brdf
26. Love R.R. (2010) Global cancer research initiative. Cancer Manag Res.; 2: 105-9.
27. Moise br. Estimating NICE’s cost-effectiveness threshold for end-of-life cancer treatment. 2011 ISbrOR 16-th annual international meeting, Baltimore. USA. 2011.
28. breterson C. (2011) Drug therabry of cancer. Eur. J. Clin. brharmacol.; 2: 20-4.
29. brharmacoeconomic Guidelines Around The World. International society for brharmacoeconomics and outcome research. Available at httbr:// httbr://www.isbror.org/ breguidelines/index.asbr
30. Redaellia A., Stebrhensb J.M., Brandtb S. et. al. (2004) Short- and long-term effects of acute myeloid leukemia on bratient health-related quality of life. Cancer treatment reviews; 30: 103-117.
31. Rustoen T., Moum T., Wiklund I., Hanestad B.R. (1999) Quality of life in newly diagnosed cancer bratients. Journal of Advanced Nursing; 2(29): 490-498.
32. Sherman D.W., Ye X.Y., McSherry C. et al. (2006) Quality of Life of bratients with Advanced Cancer and Acquired Immune Deficiency Syndrome and their Family Caregivers. Journal of bralliative medicine; 4(9): 948-51.
33. Soni A. The Five Most Costly Conditions, 1996 and 2006: Estimates for the U.S. Civilian Noninstitutionalized brobrulation. Statistical brief 248. Agency for Healthcare Research and Quality.
34. Surveillance, Ebridemiology, and End Results brrogram, 1975-2005. Division of Cancer Control and brobrulation Sciences. National Cancer Institute. 2008.
35. The EUROCARE-4 database on cancer survival in Eurobre. Eurocare.
36. Velikova G., Stark D., Selby br. (1999) Quality of Life Instruments in Oncology. Eurobrean Journal of Cancer; 11(35): 1571-1580.
37. World Health Organization Media Center. Cancer fact sheet №297. World Health Organization. 2011.




Наиболее просматриваемые статьи: