Клинико-нейрофизиологические аспекты эффективности комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина у больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта

Козелкин А.А., Кузнецов А.А., Медведкова С.А., Кафедра нервных болезней с курсом психиатрии, наркологии и медицинской психологии Запорожского государственного медицинского университета; Рыжова Н.А., Гостищева И.В., Запорожский городской ангионеврологический центр

Резюме

Цель исследования - изучение эффективности комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта на основании клинико-неврологического и электронейрофизиологического исследований. Проведено комплексное клинико-инструментальное обследование 82 пациентов в возрасте от 48 до 84 лет в остром периоде мозгового ишемического инсульта. Сочетанная нейропротекторная терапия с применением Цераксона и Актовегина была более эффективной в сравнении с мононейропротекцией и традиционной терапией за счет более быстрого и полного регрессирования неврологического дефицита, улучшения клинико-социального исхода, уменьшения ранней смертности больных, модуляции функциональной активности головного мозга.

Ключевые слова

ишемический инсульт, нейропротекция, Актовегин, Цераксон, цитиколин, эффективность, ЭЭГ-паттерн.

Мозговой инсульт занимает второе место среди причин смертности во всем мире (5,7 млн смертельных исходов в 2005 г.), а также является ведущей и возрастающей по частоте причиной смертности и инвалидизации в странах Восточной Европы [17]. При отсутствии проведения эффективных глобальных мер по борьбе с данной эпидемией к 2015 г. прогнозируется рост смертности от инсульта до 6,7 млн, а к 2030 г. - до 7,8 млн [9]. Эта проблема весьма актуальна и в Украине, где в 2005 г. распространенность всех форм инсульта составила 313,7 случая на 100 тыс. населения, а заболеваемость - 269,8 [7]. По данным европейских исследователей, на каждые 100 тыс. населения приходится 600 больных с последствиями инсульта, из них 60 % составляют инвалиды. Экономические затраты на инсульты в Европе составляют 20 млрд евро в год [24]. Таким образом, несмотря на значительный прогресс фундаментальных и прикладных исследований в области цереброваскулярной патологии, мозговой инсульт продолжает оставаться проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости.

В структуре острой цереброваскулярной патологии доминируют острые нарушения мозгового кровообращения ишемического характера. По данным международных мультицентровых исследований, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 5,0-5,5 : 1 [8]. В Украине такое соотношение составляет 3 : 1 в восточных регионах страны и 4 : 1 - в западных [10]. Таким образом, оптимизация лечения мозгового ишемического инсульта является одним из приоритетных направлений ангионеврологии [33, 34].

Современные представления о патогенезе ишемического инсульта позволили выделить два ведущих направления его терапии. Одно из направлений предполагает воздействие на первый этап ишемического каскада и состоит в улучшении перфузии (реперфузии) ишемизированной ткани мозга средствами тромболизиса, высокая терапевтическая эффективность которого обусловлена его непосредственным влиянием на первопричину ишемии. Однако существует ряд препятствий к активной реперфузионной терапии, среди которых наиболее важное - узкое терапевтическое окно. Вторым не менее важным направлением патогенетической терапии мозгового ишемического инсульта является нейропротекция (цитопротекция, метаболическая защита мозга), которая предполагает воздействие на II-VIII этапы ишемического каскада.

Механизмы нейропротекции столь же многообразны, сколь многочисленны механизмы ишемического повреждения мозга. Условно выделяют два направления нейропротекции: первичная и вторичная. Первичная нейропротекция направлена на торможение и прерывание ранних и наиболее быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада в пределах 3-6-часового терапевтического окна, что достигается усилением аэробного гликолиза, метаболизма глюкозы. Вторичная нейропротекция направлена на прерывание механизмов отсроченной смерти нейронов в зоне функциональной асинапсии (пенумбры) и коррекцию отдаленных последствий острой церебральной ишемии за счет ингибирования прооксидантных ферментов, блокады провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, усиления трофического обеспечения, прерывания апоптоза, восстановления функции энергозависимых нейрональных мембран путем реактивации Na+-K+-АТФазы, коррекции митохондриальной дисфункции с последующей индукцией синтеза АТФ. Одновременно проводится репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт головного мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [5, 8, 11, 33].

С учетом полипатогенетической гетерогенности и многообразия реакций, приводящих к формированию инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии, наличия определенных различий в фармакодинамическом спектре и терапевтических мишенях отдельных нейропротекторов и одновременно с этим соприкосновения механизмов их действия через единую систему сигнальной трансдукции (вторичные мессенджеры, рецепторы, ионные каналы, цитокины, нейротрансмиттеры) весьма перспективным и патогенетически обоснованным выглядит применение комбинации представителей нескольких групп нейропротекторов с целью оптимизации лечебной стратегии путем одномоментного воздействия на различные звенья ишемического каскада для синергичного усиления нейропротекторного эффекта [3, 4, 6, 8, 11, 12]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических научных исследований убедительно и достоверно обосновывают целесообразность и более высокую в сравнении с мононейропротекцией эффективность сочетанной терапии в лечении мозгового ишемического инсульта [18, 23, 34, 40, 41], поэтому разработка наиболее эффективных комбинаций нейропротекторов, несомненно, актуальна [8, 33].

Среди многочисленных нейропротекторов особого внимания заслуживает Цераксон (цитиколин, международное непатентованное название - цитидин-5’-дифосфохолин) производства компании Ferrer Internacional (Испания), представленный на украинском фармацевтическом рынке компанией Nycomed (Австрия). На сегодня Цераксон является единственным препаратом, чьи высокая эффективность и безопасность в остром периоде мозгового ишемического инсульта убедительно и достоверно доказаны значительным количеством экспериментальных и клинических многоцентровых исследований [26-29, 39, 42]. Выраженный нейропротекторный эффект Цераксона в условиях фокальной церебральной ишемии обусловлен его полимодальным воздействием на разные клеточные и молекулярные звенья повреждения ткани мозга и определяется сочетанием нейрометаболических, нейромедиаторных и нейротрофических механизмов [30]. Спектр фармакодинамической активности Цераксона включает предупреждение развития феномена глутаматной эксайтотоксичности за счет уменьшения избыточного высвобождения из аксональных терминалей глутамата и снижения активности NMDA-, AMDA-нейрорецепторов [35]; стимуляцию обратного внутриклеточного захвата нейромедиаторных аминокислот, предотвращение разрушения внешних и интрацеллюлярных мембран, возобновление их структурной целостности, пластичности за счет индукции синтеза фосфатидилхолина [21, 38]; препарат активирует энергетические процессы в нейронах, восстанавливает активность Na+-K+-АТФазы и уровень АТФ [21, 31]; ингибирует продукцию свободных радикалов, активирует систему внутриклеточной антиоксидантной защиты [19, 22]; поддерживает нормальные уровни кардиолипина и сфингомиелина [25]; стимулирует антиагрегантные свойства тромбоцитов [36]; ингибирует экспрессию генов, кодирующих энзимы, участвующие в реализации механизмов апоптоза [20, 22, 36, 37].

Также достаточно высокую доказательную базу в лечении мозгового ишемического инсульта имеет препарат Актовегин компании Nycomed (Австрия), который относится к группе антиоксидантов-антигипоксантов с ангио- и нейропротекторными свойствами [5, 13, 16]. Широкий фармакотерапевтический потенциал Актовегина обеспечивается следующими механизмами: стимуляция поступления в клетку кислорода, аэробного окисления, ресинтеза глюкозы, улучшение их усвоения, которое увеличивает продукцию АТФ и активирует метаболизм клеток (антигипоксическое действие), утилизация продуктов анаэробного гликолиза, лактата и фосфолипаз (цитопротекторный эффект); осуществляет транспорт молекул глюкозы к клеткам путем активации ее транспортеров (GLUT), а не через инсулиновые рецепторы (инсулиноподобная активность) [1, 2]; ингибирует процессы свободнорадикального окисления, активирует систему эндогенной антиоксидантной защиты клеток в пораженном участке мозга, что обеспечивается наличием в составе препарата фермента СОД, а также ионов магния, которые повышают активность глутатионпероксидазы и тем самым осуществляют восстановление окисленного глутатиона в глутатион, - важен неферментный фактор внутриклеточной антиоксидантной защиты клеток от активных форм кислорода [4, 15]; осуществляет активность, подобную эндогенному фактору роста, стимулирует регенерацию пораженных нейронов, возобновление капиллярной сети, способствует образованию полисинаптических связей между нервными клетками пораженных участков мозга [14].

Сравнительный анализ фармакологического действия препаратов Цераксон и Актовегин, а также результаты клинических исследований позволяют уверенно отнести данную комбинацию к одной из наиболее оптимальных в аспекте обеспечения комплексной нейропротекции в условиях фокальной ишемии вследствие сочетанного нейропротекторного, нейрометаболического, антиоксидантного и нейротрофического эффектов, что открывает новые возможности в лечении мозгового ишемического инсульта [3, 6].

В связи с этим нами была поставлена цель изучить эффективность комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта на основании комплексного клинико-неврологического и электронейрофизиологического исследований. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

  • оценить влияние комбинированного применения Цераксона и Актовегина на динамику клинико-неврологического статуса и клинико-социальный исход острого периода мозгового ишемического инсульта;
  • изучить динамику биоэлектрической активности головного мозга у исследуемого контингента лиц на фоне комплексной терапии с использованием комбинации Цераксона и Актовегина по данным компьютерной электроэнцефалографии с топоселективным картированием;
  • провести сравнительный анализ эффективности мононейропротекции с применением Цераксона и комбинации Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением в клинике нервных болезней Запорожского государственного медицинского университета (руководитель - профессор А.А. Козелкин) на базе 6-й городской клинической больницы в отделении острых нарушений мозгового кровообращения находились 82 пациента (45 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 48 до 84 лет (средний возраст 63,8 ± 0,8 года) в остром периоде мозгового ишемического инсульта. Все больные были ургентно госпитализированы в клинику в первые 24 часа от момента дебюта заболевания. Диагноз верифицировался по данным нейровизуализации на спиральном компьютерном томографе Siemens Somatom Spirit. Всем пациентам проводилось детализированное динамическое клинико-неврологическое исследование, которое включало количественный учет степени выраженности очагового неврологического дефицита и общемозгового синдрома по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institute of Health Stroke Sсale - NIHSS) на 1-2, 10-11 и 20-21-е сутки заболевания, оценку уровня самообслуживания по шкале D.W. Barthel (Barthel Index - BI) и степени инвалидизации по модифицированной шкале Ренкина (Modified Rankin Scale - mRS) на 10-11-е и 20-21-е сутки заболевания. С целью объективизации динамики патофизиологических изменений в мозге на 1-е - 3-и и 10-12-е сутки заболевания проводилось изучение ЭЭГ-паттерна со спектральным анализом спонтанной и вызванной биоэлектрической активности по данным компьютерной электроэнцефалографии с топоселективным картированием на 16-канальном компьютерном электроэнцефалографе NeuroCom Standard (производства "ХАИ-Медика", Харьков), при этом учитывались зональные и полушарные значения относительной спектральной плотности мощности (ОСПМ) ритмов дельта (0,5-4 Гц), тета-Lo (4-6 Гц), тета-Hi (6-8 Гц), тета (4-8 Гц), альфа-Lo (8-10 Гц), альфа-Hi (10-13 Гц), альфа (8-13 Гц), бета-Lo (14-25 Гц), бета-Hi (25-35 Гц), бета (14-35 Гц), а также интегральный индекс биоэлектрической активности (ИИБА) головного мозга в интактном и пораженном полушариях, который рассчитывали по формуле ИИБА = (ОСПМдельта + ОСПМтета) / (ОСПМальфа + ОСПМбета). Статистическая обработка полученных результатов для выявления достоверных различий в динамике терапевтической коррекции в исследуемых группах проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statistica 6.0 for Windows, для верификации достоверности различий параметрических величин использовался двухвыборочный критерий Стьюдента.

Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 18 лет; наличие стойкого очагового неврологического дефицита более 60 минут от его дебюта; госпитализация в первые 24 часа от начала заболевания; данные нейровизуализации, подтверждающие наличие у больного острого нарушения мозгового кровообращения ишемического характера супратенториальной локализации; значения по шкале NIHSS ≥ 8 баллов в дебюте заболевания и по шкале mRS ≤ 1 балла до манифестации неврологического дефицита.

В зависимости от применяемой терапии все больные были разделены на 3 группы с соблюдением условий рандомизации по возрасту, полу, исходной степени выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS.

В первую клиническую группу вошли 37 больных (20 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 50 до 76 лет (средний возраст 63,9 ± 1,1 года). Пациенты данной группы в дополнение к традиционной терапии получали Цераксон в сочетании с Актовегином. Цераксон использовали по следующей схеме: 1-10-е сутки - 1000 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 2 р/д; 11-21-е сутки - 200 мг перорально 3 р/д. Схема применения Актовегина состояла в следующем: 1-5-е сутки - 250 мл 20% раствора (2000 мг) в/в капельно 1 р/д; 6-10-е сутки - 250 мл 10% раствора (1000 мг) в/в капельно 1 р/д; 11-21-е сутки - 400 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 1 р/д.

Вторую клиническую группу составили 25 пациентов (14 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 48 до 84 лет (средний возраст 63,5 ± 1,8 года), которые в сочетании с традиционной терапией получали Цераксон по схеме: 1-10-е сутки 1000 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 2 р/д; 11-21-е сутки - 200 мг перорально 3 р/д.

Третью контрольную группу составили 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 51 до 77 лет (средний возраст 64,0 ± 1,7 года), которые получали только традиционную терапию. Последняя включала назначение гипотензивных, дегидратационных средств (L-лизина эсцинат 10 мл на 200 мл физиологического раствора 1-5 суток, при необходимости - маннитол в количестве 100 мл в/в капельно 2 р/д), а также препаратов, нормализующих реологические свойства крови (низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе подкожно в течение 1-7 суток или пентоксифиллин в дозе 5 мл на 200 мл физиологического раствора на протяжении 7-10 дней в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в сутки).

Комплексный количественный анализ выраженности регрессирования неврологического дефицита по шкалам NIHSS и mRS позволил дифференцировать степень эффективности проводимой терапии, при этом высокой степени эффективности соответствовало снижение суммарного клинического балла по шкале NIHSS ≥ 5 баллов, по mRS > 1 балла; умеренная эффективность регистрировалась при снижении показателя по шкале NIHSS на 5 баллов, по mRS - на 1 балл; низкая эффективность определялась при снижении показателя по шкале NIHSS меньше чем на 5 баллов при отсутствии динамики по mRS.

Для непосредственной оценки результатов терапии были выделены следующие клинико-социальные исходы острого периода заболевания: благоприятный - соответствовал показателю по шкале NIHSS ≤ 7 баллов, mRS ≤ 2 балла, BI ≥ 90 баллов; относительно благоприятный соответствовал 8-10 баллам по шкале NIHSS, 3 баллам по mRS, BI - 65-90 баллов; относительно неблагоприятный: NIHSS ≥ 11 баллов, mRS > 4 баллов, BI < 65 баллов.

Результаты и их обсуждение

Анализ этиологических факторов мозговой катастрофы у исследуемого контингента лиц выявил наличие церебрального атеросклероза в сочетании с артериальной гипертензией, в определенных случаях преморбидный фон включал сахарный диабет. У всех больных по данным клинико-неврологического и компьютерно-томографического исследований был верифицирован мозговой ишемический супратенториальный инсульт, при этом левополушарная локализация очага поражения незначительно преобладала и отмечалась у 45 больных (54,9 % наблюдений), правополушарная - у 37 больных (45,1 % наблюдений) при отсутствии достоверных межгрупповых отличий.

Семиология заболевания у наблюдаемых больных была весьма полиморфна и коррелировала с параметрами нейровизуализации (локализация, размер очага острой церебральной ишемии, выраженность отека головного мозга и дислокационного синдрома), при этом ведущим в клинической картине являлся вариабельный по структуре и выраженности очаговый неврологический дефицит, обусловленный поражением специфических эфферентно-афферентных систем полушарной локализации и представленный нарушением двигательных функций и чувствительности по гемитипу, афатическими нарушениями при левополушарной локализации очага поражения, апракто-агностическим синдромом и синдромом одностороннего пространственного пренебрежения - при правополушарной. При вовлечении в патологический процесс неспецифических систем мозга диэнцефально-мезэнцефальной локализации очаговый синдром сочетался с общемозговым симптомокомплексом, реализованным в структуре вторичного стволового синдрома, который был представлен вариабельным сочетанием дефицита сознания легкой и умеренной степени выраженности, а также глоссофарингеальным синдромом.

Анализ данных выявил статистически высоко достоверное регрессирование неврологического дефицита у исследованных больных к 20-21-м суткам заболевания, что верифицировалось снижением среднего суммарного балла по шкале NIHSS в первой группе с 13,3 ± 0,3 до 6,7 ± 0,3 балла (р < 0,001), во второй - с 13,4 ± 0,2 до 7,4 ± 0,4 балла (р < 0,001) и в третьей - с 13,4 ± 0,2 до 8,4 ± 0,3 балла (р < 0,01). Однако скорость редукции неврологического дефицита, ее выраженность и статистическая достоверность были, несомненно, выше у больных на фоне комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина, что подтверждалось анализом динамики снижения среднего суммарного балла по шкале NIHSS к 10-11-м суткам заболевания.

Применение комбинации Цераксона и Актовегина обусловливало восстановление двигательной и речевой функции, чувствительности, способствовало регрессированию общемозгового синдрома. Сочетанная терапия отличалась хорошей переносимостью, побочных эффектов не отмечалось.

Анализ степени выраженности эффекта от проводимой терапии в первой группе выявил высокую эффективность сочетанной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина в 81,1 % случаев, умеренную - в 13,5 % случаев; во второй группе на фоне мононейропротекции с использованием Цераксона - в 64 и 28 % случаев соответственно. В третьей группе на фоне традиционной терапии высокая эффективность отмечалась только в 30 % случаев, умеренная - в 50 %, незначительная - в 10 %.

Обобщая сравнительную характеристику клинической эффективности лечения в исследуемых группах больных, следует отметить, что по структуре клинико-социальных исходов наиболее эффективной была комбинированная нейропротекция с применением Цераксона и Актовегина, при которой профиль результатов терапии к концу острого периода заболевания выглядел следующим образом: благоприятный клинико-социальный исход отмечался в 51,4 % случаев, относительно благоприятный - в 40,5 % случаев, относительно неблагоприятный - в 2,7 % случаев. На фоне мононейропротекции с применением Цераксона благоприятный клинико-социальный исход отмечался в 40 % случаев, относительно благоприятный - в 52 % случаев, относительно неблагоприятный - в 4 % случаев. В группе контроля данные показатели составили 25, 50 и 15 % соответственно.

На фоне применения комбинации Цераксона и Актовегина показатель ранней смертности больных (в течение 1-21 дня заболевания) составил 5,4 % и был наименьшим в сравнении со второй и третьей группами исследованных пациентов (8 и 10 % соответственно).

Мы также провели углубленное изучение динамики ЭЭГ-паттерна на фоне лечения. Как свидетельствуют данные в дебюте заболевания у исследуемых пациентов трех групп регистрировалось доминирование в структуре ОСПМ ритмов дельта и тета с акцентом ипсилатерально очагу поражения, что являлось непосредственным патонейрофизиологическим отражением ингибирования активности аноксически деполяризованных нейронов в зоне, перифокальной "ядру" инфаркта, в условиях прогрессирующего энергодефицита, при этом вовлечение в патологический процесс синхронизирующих систем диэнцефального уровня обусловливало билатеральный характер вышеуказанных патологических изменений с преобладанием фронтотемпоральной локализации.

Интегральный анализ динамики ЭЭГ-паттерна на фоне комплексной терапии с применением Цераксона и Актовегина выявил выраженное и статистически достоверное значимое перераспределение удельного веса ОСПМ ритмов в форме смещения центра тяжести из области медленноволновых ритмов в диапазоны альфа и бета, что подтверждалось достоверным снижением ИИБА с 6,7 ± 1,3 до 1,8 ± 0,4 (р < 0,001) в пораженном полушарии и в меньшей степени - с 6,0 ± 1,2 до 1,6 ± 0,3 (р < 0,001) - в интактном.

Спектральный анализ медленноволновой активности на 10-12-е сутки от дебюта заболевания выявил статистически значимое на фоне комбинированной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина изменение количественной структуры спектра в форме уменьшения ОСПМ ритмов дельта с 50,4 ± 3,3 до 30,9 ± 2,5 % (p < 0,001) в пораженном полушарии и с 45,9 ± 3,3 до 28,2 ± 2,6 % (p < 0,001) - в интактном, а также сопутствующего увеличения ОСПМ ритмов тета c 15,9 ± 1,8 до 23,0 ± 1,8 % (p < 0,001) ипсилатерально очагу ишемии и с 11,0 ± 1,5 до 22,1 ± 1,7 % (p < 0,001) - контралатерально.

Как показывают данные вышеуказанные изменения отмечались диффузно во всех отделах мозга с преобладанием в пределах пораженного полушария в проекции очага ишемии, а также билатерально с акцентом во фронтотемпоральных областях (ОСПМ дельта ипсилатерально в лобной области снизилась с 52,0 ± 3,1 до 36,7 ± 3,1 % (р < 0,001), в височной с 50,2 ± 3,2 до 24,7 ± 1,9 % (р < 0,001), а также контралатерально с 45,3 ± 3,3 до 35,2 ± 3,3 % (р < 0,001) и с 45,5 ± 3,5 до 24,4 ± 2,1 % (р < 0,01) соответственно), что, по нашему мнению, было обусловлено в первую очередь положительным влиянием комбинированной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина на редукцию дисфункции нейронов, расположенных в зоне функциональной асинапсии перифокально "ядру" инфаркта, а также являлось непосредственным нейрофизиологическим отражением восстановления активности как специфических эфферентно-афферентных систем супратенториальной локализации, так и неспецифических систем мозга мезэнцефально-диэнцефального уровня. Клиническими коррелятами выявленных изменений явились уменьшение степени выраженности очагового неврологического дефицита, регрессирование общемозгового синдрома и общая активизация исследованных больных.

Во второй группе на фоне мононейропротекции с применением Цераксона также была отмечена положительная тенденция полушарных и зональных изменений интегральных параметров биоэлектрической активности, однако выраженность и статистическая достоверность таковой была несколько ниже, чем при использовании комбинации Цераксона и Актовегина: зарегистрировано уменьшение ИИБА с 6,7 ± 1,3 до 2,4 ± 0,5 (р < 0,01) в пораженном полушарии и в меньшей степени - с 6,1 ± 1,2 до 2,0 ± 0,6 (р < 0,01) - в интактном, при этом ОСПМ ритмов дельта ипсилатерально очагу поражения значимо снизилась с 51,5 ± 3,6 до 40,3 ± 2,4, р < 0,01 (в лобной области - с 57,9 ± 4,1 до 47,5 ± 2,6, р < 0,01, в височной - с 55,7 ± 4,3 до 38,8 ± 2,8, р < 0,01), контралатерально - с 47,7 ± 3,8 до 38,4 ± 2,3, р < 0,05 (в лобной области с 56,9 ± 3,9 до 40,7 ± 2,4, р < 0,01, в височной - с 48,1 ± 3,5 до 31,5 ± 2,6, р < 0,01).

Статистический анализ динамики спектральных характеристик альфа-активности на фоне комбинированной нейропротекции подтвердил тенденцию к нормализации ее зонального распределения и уменьшению выраженности межполушарной асимметрии. Зарегистрировано статистически значимое и доминирующее в каудальных отделах полушарий билатерально с акцентом на стороне ишемии увеличение ОСПМ альфа с 17,9 ± 2,3 до 32,5 ± 3,0 % (р < 0,001) в пределах пораженного полушария и с 18,6 ± 2,2 до 29,1 ± 3,0 % (р < 0,01) - в пределах интактного в основном за счет синергичного изменения параметров альфа-диапазона преимущественно в затылочной области: ОСПМ альфа-Lo-диапазона увеличилась с 11,9 ± 1,3 до 16,9 ± 1,2 % (р < 0,05) ипсилатерально и с 12,6 ± 1,4 до 17,3 ± 1,5 % (р < 0,05) - контралатерально, ОСПМ альфа-Hi-диапазона увеличилась с 4,5 ± 0,7 до 9,8 ± 1,4 % (р < 0,001) ипсилатерально и с 4,8 ± 0,8 до 9,7 ± 1,4 % (р < 0,01) - контралатерально.

С нашей точки зрения, вышеуказанные изменения обусловлены индуцирующим влиянием комбинированной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина на восстановление активности синхронизирующих систем диэнцефального уровня, а также восходящих активирующих таламокортикальных проекций и являются нейрофизиологическим эквивалентом интенсификации синаптогенеза, лежащего в основе репаративных процессов в условиях церебральной ишемии.

Также у больных первой группы было зафиксировано достоверное увеличение ОСПМ ритмов бета ипсилатерально очагу поражения с 9,1 ± 1,0 до 15,8 ± 1,6, р < 0,01 (в лобной области с 8,1 ± 1,1 до 13,1 ± 1,3, р < 0,01, в височной - с 8,8 ± 1,2 до 18,0 ± 1,7, р < 0,001), контралатерально - с 10,1 ± 1,2 до 15,7 ± 1,6, р < 0,01 (в лобной области с 9,3 ± 1,3 до 13,2 ± 1,4, р < 0,01, в височной - с 11,3 ± 1,3 до 17,2 ± 2,0, р < 0,01). Данные изменения, с нашей точки зрения, свидетельствуют о компенсаторной активации медиобазальных структур и десинхронизирующих систем мезэнцефально-диэнцефального уровня вследствие воздействия полимодальной комбинированной нейропротекторной терапии, а также являются нейрофизиологическим эквивалентом модулирующего влияния Цераксона на холинергическую и дофаминергическую нейротрансмиссию, что представляется весьма немаловажным для стимуляции нейропластичности, лежащей в основе механизмов саногенеза и обеспечивающей процессы репарации после мозговой катастрофы.

Как свидетельствуют данные значимая положительная динамика в аспекте нормализации характеристик ритмов альфа и бета отмечалась также при мононейропротекции с применением Цераксона, однако ее выраженность была несколько меньшей, чем при комбинированной терапии, и уступала таковой по уровню статистической достоверности. В данной группе ОСПМ альфа-ритма увеличилась с 16,5 ± 3,5 до 28,8 ± 3,1 % (р < 0,001) в пределах пораженного полушария и с 16,7 ± 3,4 до 26,6 ± 2,9 % (р < 0,01) - в пределах интактного за счет прироста в затылочной области ОСПМ ритмов преимущественно альфа-Hi-диапазона с 10,5 ± 1,8 до 14,4 ± 2,2 % (р < 0,01) ипсилатерально и с 11,1 ± 1,9 до 13,9 ± 2,0 % (р < 0,01) - контралатерально. ОСПМ ритмов бета увеличилась с 7,9 ± 0,9 до 14,8 ± 1,3 % (р < 0,05) на стороне поражения и с 9,6 ± 1,2 до 14,0 ± 1,3 % (р < 0,05) - на противоположной с акцентом во фронтотемпоральных областях.

Топический анализ параметров ЭЭГ-паттерна на фоне традиционной терапии выявил менее выраженную положительную динамику в группе контроля в сравнении с первой и второй группами. При этом в пределах пораженного полушария на фоне традиционной терапии было зарегистрировано снижение ИИБА с 6,6 ± 1,2 до 4,6 ± 0,4 (р < 0,05) за счет снижения ОСПМ ритмов дельта с 53,0 ± 2,8 до 47,6 ± 3,6 % (р < 0,05). Динамика параметров ЭЭГ-паттерна в интактном полушарии была представлена снижением ИИБА с 6,0 ± 1,4 до 4,0 ± 0,5 (р < 0,05) на фоне редукции ОСПМ ритмов дельта с 52,1 ± 3,7 до 47,6 ± 2,8 % (р < 0,05).

Таким образом, проведенное динамическое клинико-неврологическое и нейрофизиологическое исследование выявило высокую эффективность сочетанной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина и в меньшей степени мононейропротекции с использованием Цераксона у больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта в сравнении с традиционной терапией, убедительно доказало целесообразность комбинированного назначения Цераксона и Актовегина в комплексной терапии, а также позволило сделать ряд выводов:

  • Применение комбинации Цераксона и Актовегина с первых суток острого периода мозгового ишемического инсульта превосходило мононейропротекцию с применением Цераксона и традиционную терапию по скорости и выраженности регрессирования неврологического дефицита, что верифицировалось достоверным снижением уже к 10-11-м суткам заболевания среднего суммарного балла по шкале NIHSS с 13,3 ± 0,3 до 9,0 ± 0,4 балла (р < 0,001) - в первой группе, с 13,4 ± 0,2 до 9,7 ± 0,3 балла (р < 0,01) - во второй и с 13,4 ± 0,2 до 11,6 ± 0,4 балла (р < 0,05) - в третьей.
  • Мононейропротекция с использованием Цераксона была эффективнее традиционной терапии, однако несколько уступала сочетанной нейропротекции. К 20-21-м суткам заболевания средний суммарный балл по шкале NIHSS в первой группе уменьшился с 13,3 ± 0,3 до 6,7 ± 0,3 балла (р < 0,001), во второй - с 13,4 ± 0,2 до 7,4 ± 0,4 балла (р < 0,001) и в третьей - с 13,4 ± 0,2 до 8,4 ± 0,3 балла (р < 0,01).
  • Проведенное исследование выявило наиболее высокую степень эффективности терапии больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта в случае сочетанной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина, при этом высокая эффективность отмечена в 81,1 % случаев, умеренная - в 13,5 % случаев. Мононейропротекция с применением Цераксона также была весьма эффективной в сравнении с группой контроля, однако несколько уступала комбинированной терапии: высокая эффективность отмечена в 64 и 28 % случаев соответственно. В третьей группе на фоне традиционной терапии высокая эффективность отмечалась только в 30 % случаев, умеренная - в 50 %, незначительная - в 10 %.
  • Благоприятный клинико-социальный исход на фоне использования комбинации Цераксона и Актовегина отмечался в 51,4 % случаев, относительно благоприятный - в 40,5 % случаев, относительно неблагоприятный - в 2,7 % случаев. Мононейропротекция с применением Цераксона обеспечила благоприятный клинико-социальный исход в 40 % случаев, относительно благоприятный - в 52 % случаев, относительно неблагоприятный - в 4 % случаев. В группе контроля данные показатели составили 25, 50 и 15 % соответственно.
  • Комбинированное применение Цераксона и Актовегина обеспечивало снижение уровня смертности больных в остром периоде заболевания до 5,4 %, что превосходило аналогичный показатель на фоне мононейропротекции с использованием Цераксона и Актовегина, а также в группе контроля (8 и 10 % соответственно).
  • Анализ динамики ЭЭГ-паттерна продемонстрировал выраженное положительное полимодальное воздействие комбинации Цераксона и Актовегина в условиях фокальной ишемии на функциональную активность головного мозга, обусловленное редукцией нейрональной дисфункции в зоне функциональной асинапсии, уменьшением дисфункции неспецифических систем ствола головного мозга, стимуляцией синаптогенеза в структуре реализации репаративных механизмов. При сочетанном использовании Цераксона и Актовегина ИИБА уменьшился с 6,7 ± 1,3 до 1,8 ± 0,4 (р < 0,001) в пораженном полушарии и в меньшей степени - с 6,0 ± 1,2 до 1,6 ± 0,3 (р < 0,001) - в интактном; мононейропротекция с использованием Цераксона способствовала снижению ИИБА с 6,7 ± 1,3 до 2,4 ± 0,5 (р < 0,01) ипсилатерально фокальной ишемии и с 6,1 ± 1,2 до 2,0 ± 0,6 (р < 0,01) - контралатерально; при традиционной терапии ИИБА снизился с 6,6 ± 1,2 до 4,6 ± 0,4 (р < 0,05) и с 6,0 ± 1,4 до 4,0 ± 0,5 (р < 0,05) соответственно.
  • Комбинация Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта вследствие значительного аддитивного нейропротекторного, нейрометаболического, ангиопротекторного, антиоксидантного, нейротрофического эффектов превосходит по клинической эффективности мононейропротекцию с применением Цераксона и особенно традиционную терапию, способствует более быстрому и полному регрессированию неврологического дефицита, улучшению клинико-социального исхода острого периода заболевания и уменьшению ранней смертности больных.

Литература
1. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. - Москва, 2002. - 280 с.
2. Бояринов Г.А., Пенкович А.А., Мухина И.В. Метаболические эффекты нейротропного действия Актовегина в условиях гипоксии // Экспериментальная и клиническая фармакология - 1999. - № 2. - С. 61-63.
3. Бурчинский С.Г. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности // Украинский неврологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 65-70.
4. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Вовк Е.И., Скорикова Ю.С. Нейропротективная терапия в остром периоде инсульта: шаг вперед // Российский медицинский журнал. - 2007. - № 15. - С. 18-25.
5. Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. - Київ: Наукова думка, 2006. - 286 с.
6. Віничук С.М., Пустова О.А., Мохнач В.О. та ін. Нейропротекція в сучасній стратегії лікування гострого ішемічного інсульту: доцільність застосування комплексного підходу // Український медичний часопис. - 2008. - № 4. - С. 3-10.
7. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 3 (7). - С. 9-15.
8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - Москва: Медицина, 2001. - 328 с.
9. Кулебрас А. Инсульт - острое заболевание, которое можно предотвратить // Цереброваскулярная патология и инсульт: Материалы ІІ Российского международного конгресса. - М.: МедиаСфера, 2007. - С. 74-75.
10. Міщенко Т.С., Лапшина Л.А., Реміняк І.В. та ін. Структура факторів ризику мозкового інсульту в деяких регіонах України за даними регістру інсульту // Матеріали III Національного конгресу неврологів, психіатрів та наркологів України. - Харків, 2007. - С. 87.
11. Мурешану Д.Ф. Комплексный подход в нейропротекции и нейропластичности при лечении инсульта // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 6. - С. 63-66.
12. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Новые возможности комбинированной нейропротекции в лечении ишемического инсульта // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. - 2007. - № 3. - С. 85-88.
13. Пирадов М.А., Румянцева С.А. Нейропротективная терапия в ангионеврологии // Российский медицинский журнал. - 2005. - № 13. - С. 980-983.
14. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия Актовегина // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. - Москва, 2002. - С. 3-9.
15. Ушкалова Е.А. Антиоксидантные и антигипоксические свойства Актовегина у кардиологических больных // Медична газета "Здоров’я України XXI сторіччя". - 2007. - № 11/1. - С. 10-11.
16. Федин А.И., Румянцева С.А. Концепция инфузионной терапии с применением нейропротекторов в интенсивной терапии больных с инсультом // Актовегин в неврологии. Сб. науч.-практ. статей. - Москва, 2002. - С. 119-124.
17. Хачински В. Инсульт: решение проблемы на повестке дня // Цереброваскулярная патология и инсульт: Материалы ІІ Российского международного конгресса. - М.: МедиаСфера, 2007. - С. 72-73.
18. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А. О целесообразности сочетанного применения нейропротекторов при острой церебральной недостаточности различной этиологии // Укр. неврол. журн. - 2008. - № 1. - С. 48-56.
19. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphospho-choline (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem. Res. - 2005. - Vol. 30(1). - P. 15-23.
20. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. - 2001. - Vol. 32(10). - P. 2376-2381.
21. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 80(1). - P. 12-23.
22. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Phospholipase A2, hydroxyl radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia // Antioxid. Redox Signal. - 2003. - Vol. 5(5). - P. 647-654.
23. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model // Stroke. - 1999. - Vol. 30(7). - P. 1464-1471.
24. Andlin-Sobocki P., Jonson B., Wittchen H., Olesen J., Cost of disorders of the brain in Europe // European Journal of neurology. - 2005. - № 12 (Suppl. 1). - P. 1-27.
25. Brott T., Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 710
26. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A. et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 1595-1602.
27. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurology. - 1997. - Vol. 49(3). - P. 671-678.
28. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. - 1999. - Vol. 30(12). - P. 2592-1597.
29. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. - 2002. - Vol. 33(12). - P. 2850-2857.
30. D’Orlando K.J., Sandage B.W. Citicoline (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury // Neurol. Res. - 1995. - Vol. 17(4). - P. 281-284.
31. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation into membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. - 2000. - Vol. 106(1). - P. 1-29.
32. Fisher M. Neuroprotection of acute ischemic stroke. Where are we? // Neuroscientist. - 1999. - Vol. 5. - P. 392-401.
33. Fridman E.A., Ottaviano F., Fiol M. et al. Neuroprotection in acute ischemic stroke. Practicability of guidelines for treatment // Rev. Neurol. - 2001. - Vol. 32(9). - P. 818-821.
34. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J. et al. European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management - update 2003 // Cerebrovasc. Dis. - 2003. - Vol. 16(4). - P. 311-337.
35. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 18(2). - P. 336-345.
36. Masi I., Giani E., Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat // Pharmacol. Res. Commun. - 1986. - Vol. 8(3). - P. 273-281.
37. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 58(5). - P. 697-705.
38. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia? // Brain Res. - 2001. - Vol. 893(1-2). - P. 268-272.
39. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. - 2008. - Vol. 5(4). - P. 167-177.
40. Schäbitz W.R., Li F., Irie K. et al. Synergistic effects of a combination of low-dose basic fibroblast growth factor and citicoline after temporary experimental focal ischemia // Stroke. - 1999. - Vol. 30(2). - P. 427-431.
41. Sobrado M., Lopez M.G., Carceller F. Combined nimodipine and citicoline reduce infarct size, attenuate apoptosis and increase bcl-2 expression after focal cerebral ischemia // Neuroscience. - 2003. - Vol. 118(1). - P. 107-113.
42. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 48(5). - P. 713-722.




Наиболее просматриваемые статьи: