Основные определения кардиопротекции

Кардиопротекторы - лекарственные средства, устраняющие на-ру шения, в первую очередь, метаболизма и функций мембран и предупреждающие их необратимые последствия (Аstarie-Degnecker С. еt аl., 1994; Маколкин В.И. и соавт., 2001). Медикаментозные препараты, обладающие кардиопротекторным эффектом, должны влиять на:

  • клеточный метаболизм;
  • ионный гомеостаз;
  • структуру и функцию мембран, препятствуя развитию их необратимого повреждения при реперфузии.

Считаем возможным и другое определение: кардиопротекторы - средства, которые оптимизируют функцию сердца как в нормальных физиологических условиях, так и при патологии, а также предупреждают воздействие повреждающих экзо- и эндогенных факторов.

Классические кардиопротекторы (цитопротекторы) осуществляют защиту кардиомиоцита от ишемии-реперфузии на уровне клетки и таким образом оказывают положительное влияние на гемодинамику.

Исходя из определения, можно выделить две группы лекарственных препаратов с кардиопротекторным эффектом: прямого действия (уменьшают выраженность влияния экзо- и эндогенных факторов непосредственно на кардиомиоциты в норме и при патологии сердечной мышцы) и непрямого (снижают нагрузку на сердечную мышцу, влияя на другие органы и системы) (Гацура В.В. и соавт., 1998; Бугаенко В.В. и соавт. 1999; Амосова Е.Н., 2000; Визир В.А., 2001).

Поскольку патогенез заболеваний миокарда имеет многофакторный характер, а механизмы кардиопротекторного эффекта лекарственных препаратов довольно разнообразны, любая их классификация будет в определенной мере условной, ибо лекарственные средства можно отнести сразу к нескольким группам.

Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен как местным (стабилизация мембран, влияние на обмен веществ непосредственно в кардиомиоцитах, сосудорасширяющий эффект), так и центральным (регуляция сосудистого тонуса через ЦНС) действием.

К прямым кардиопротекторам можно отнести средства, влияющие преимущественно на миокард:

  • Селективные блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция): верапамил, нифедипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин, дилтиазем и др.
  • Препараты с преимущественным влиянием на энергетические процессы: триметазидин, милдронат, АТФ-лонг (АТФ-форте), неотон (креатинфосфат), аспаркам (аспарагинат К+-Мg2-), комбинированный препарат ритмокор (глюконат К+-Мg2-), кардонат, состоящий из лизина гидрохлорида, карнитина хлорида, пиридоксальфосфата, кокарбоксилазы хлорида, кобамамида кратал (таурин, густой экстракт плодов боярышника, экстракт пустырника), глутаргин (кислота глутаминовая, аргинин) и др.
  • Анаболические стероидные и нестероидные средства: нан-дролон, метандиенон, калия оротат, рибоксин, магнерот, кораргин (рибоксин, L-аргинин) и др.
  • Противоаритмические средства, стабилизирующие мембрану клеток миокарда: амиодарон, аймалин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон, флекаинид и др.
  • Средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение, - органические нитраты (нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат) и коронарорасширяющие подобного механизма действия - молсидомин.
  • Блокаторы (3-адренорецепторов (бисопролол, метопролол, небиволол и др.) и блокаторы а- и (3-адренорецепторов - карведилол и др.
  • Антиоксидантные средства: токоферол, аскорбиновая кислота, кверцетин, корвитин (растворимый кверцетин), липоф-лавон (липосомная форма кверцетина), тиотриазолин, церу-лоплазмин, мексидол, мексикор, стимол (цитрулина малеат), эмоксипин, комплексы витаминов и др.
  • Электронноакцепторы: цитохром С, рибофлавин, коэнзим Q и др.
  • Ингибиторы Na+ /H+ каналов: амилорид и др.
  • Средства, открывающие АТФ-зависимые К+-каналы: никорандил и др.

Как известно, выделяют три патофизиологических варианта недостаточности сердца:

  • Недостаточность при перегрузке ("постнагрузка"): развивается при заболеваниях, обусловливающих повышение сопротивления сердечному выбросу в определенном отделе сердца, например, при пороках сердца.
  • Недостаточность вследствие повреждения миокарда. Причинами данного состояния могут быть интоксикация, инфекция, авитаминоз, гипоксия.
  • Недостаточность сердца, обусловленная уменьшением венозного возврата ("преднагрузка"): при заболеваниях вен, парезе сосудов, значительной кровопотере, кардиогенном и геморрагическом шоке.
  • Смешанная форма недостаточности сердца возникает в результате повреждения миокарда в сочетании с его перегрузкой, например, при рев матизме, когда вследствие дистрофических изменений или гибели части волокон сердца на оставшиеся приходится увеличенная нагрузка.

Исходя из этого, к кардиопротекторам непрямого действия (уменьшают нагрузку на миокард, снижая таким образом вероятность развития или предупреждая нарушения метаболизма в сердечной мышце) можно отнести:

  • Антигипертензивные средства различного механизма действия:
    • диуретики: фуросемид, торасемид, гидрохлортиазид, клопамид, индапамид, спиронолактон, эплеренон и др.;
    • ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ): каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, зофеноприл, перидоприл, спироприл и др.;
    • блокаторы рецепторов ангиотензина II: лосартан, ирбесартан, эпросартан, вальсартан, кандесартан, телмисартан, олмесартан и др.;
    • антагонисты эндотелина (бозентан) и уже упомянутые выше препараты с прямым механизмом действия - блокаторы а- и (3-адренорецепторов, антагонисты кальция, а также ингибиторы нейтральной эндопептидазы и АПФ (омапа-трилат).
  • Средства, влияющие на реологические свойства крови:
    • ингибирующие аггрегацию тромбоцитов: кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, клопидогрел, тирофибан, эптифибатид и др.;
    • антикоагулянты: гепарин натрий, фраксипарин, фондапаринукс и др.
  • Влияющие на липидный обмен:
    • гиполипидемические средства (гипохолестеринемические статины: симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин и др.);
    • препараты ненасыщенных жирных кислот, эссенциальные фосфолипиды (эпадол, омакор, витрум кардио) и др.

Если в качестве исходной позиции рассматривать основные точки приложения, то прямые кардиопротекторы можно отнести к трем основным классам лекарственных средств: модулирующие функцию клеточной мембраны; стабилизирующие клеточные мембраны; влияющие на обмен веществ в миокарде.

Лекарственные средства, модулирующие функцию клеточной мембраны

Позитивным эффектом этих веществ является разобщение процессов возбуждения и сокращения (снижение силы и частоты сердечных сокращений). Кроме того, вследствие угнетения фермента АТФазы снижается утилизация макроэргических фосфатов и потребление кислорода; предотвращается неблагоприятное накопление ионов кальция в митохондриях. Эти воздействия обусловлены такими механизмами:

  • Селективное торможение трансмембранного тока ионов кальция внутрь сердечной клетки, влияющее в основном на кинетические свойства медленных кальциевых каналов: верапамил.
  • Уменьшение количества функционирующих кальциевых каналов: нифедипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин, лерканидипин.
  • Снижение активности Na++-АТФазы, вследствие чего затрудняется трансмембранный ток натрия и кальция при деполяризации и калия - во время реполяризации. Это является следствием изменения конформации белковых макромолекул и фосфолипидных структурных компонентов мембран, что приводит к изменению поверхностного натяжения мембран и функциональных свойств мембраноассоциированных белков, угнетению окислительных процессов: прокаинамид, хинидина сульфат, морацизин и другие мембраностабилизаторы.
  • Повышение проницаемости мембран для ионов калия. Таким образом, возможно повышение отношения внутриклеточного натрия к внеклеточному и активности трансмембранного обмена кальция: лидокаин, фенитоин.
  • Ингибиция Na++ обмена, вследствие чего не повышается концентрация Na+ в интрацеллюлярном пространстве, что препятствует току кальция внутрь клетки: амилорид, триметазидин.

Лекарственные средства, стабилизирующие мембраны кардиомиоцитов

В основе защитного действия этих препаратов лежит уменьшение интенсивности перекисного окисления липидов, что способствует более эффек тивному использованию углеводов в качестве источника энергии, стабилизации мембран митохондрий, лизосом.

  • Предохранение от накопления недоокисленных продуктов обмена жирных кислот путем снижения содержания свободного карнитина в миокарде в результате ингибирования фермента бутиробетаингидроксилазы, регулирующей синтез карнитина: мил-дронат.
  • Нормализация качественного и количественного состава мембранных фосфолипидов за счет восстановления гидрофобности бислоя, а также блокирование катализаторов свободнорадикального окисления (прежде всего металлов изменяемой валентности) вследствие образования комплексов с этими металлами: карнозин. Высокая гидрофильность карнозина позволяет ему потенцировать действие жирорастворимого антиоксиданта - токоферола.
  • Нейтрализация свободных радикалов путем разрыва цепей свободнорадикального окисления: токоферол, кверцетин.
  • Удаление супероксидрадикала, перекиси водорода и органических гидроперекисей: церулоплазмин и др.
  • Повышение уровня глутатиона, который является донатором сульф-гидрильных групп, путем инактивации оксидов и пероксидов: кислота глутаминовая, метионин, таурин (диокор), ацетилцистеин, триметазидин и др.
  • Снижение интенсивности свободнорадикальных реакций, в частности, в митохондриях, что приводит к менее тяжелому повреждению мембран митохондрий, большей сопряженности окисления с фосфорилированием и увеличению синтеза АТФ: милдронат, триметазидин, неотон (фосфокреатинин).

Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ в миокарде

Кардиопротекторный эффект данных препаратов связан с сохранением в миокарде пула креатинфосфата, повышением содержания АТФ вследствие угнетения окисления жирных кислот и использования в качестве источника энергии глюкозы. Такие действия обеспечиваются:

  • Снижением в миокарде содержания ацилкоэнзима А в условиях адренергических воздействий, вследствие чего предотвращается ингибирование адениннуклеотидтранслоказы (увеличивается выход АТФ из митохондрий и, следовательно, повышается содержание креатинфосфата в цитозоле кардиомиоцита): милдронат, триме-тазидин.
  • Ускорением метаболизма глюкозы, которое происходит либо за счет уменьшения транспорта жирных кислот в митохондрии вследствие ингибиции карнитинового челночного механизма (ингибитор - бутиробетаингидроксилаза; милдронат), либо за счет блокады фермента 3-кетоацил КоА (коэнзим А)-тиолазы (ингибиро-вание β-окисления жирных кислот; триметазидин и др.).
  • Увеличением окисления глюкозы и его сопряжения с гликолизом путем повышения активности пируватдегидрогеназы: препараты L-карнитина.
  • Уменьшением поступления жирных кислот в миокард вследствие:
    • снижения липолиза в адипоцитах и образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени: никотиновая кислота;
    • уменьшения липолиза в адипоцитах и увеличения накопления в них жирных кислот: инсулин.
  • Снижением интенсивности свободнорадикальных реакций, в частности в митохондриях, что приводит к менее тяжелому повреж
    дению мембран митохондрий, большей сопряженности окисления с фосфорилированием и увеличению синтеза АТФ: милдронат, триметазидин, экзогенный креатинфосфат.

Как уже отмечалось, фармакологические воздействия в условиях поврежденного сердца имеют своей целью мобилизацию эндогенных механизмов кардиопротекции путем модуляции (активации или ингибиции) процессов, обеспечивающих оптимальное функционирование миокарда. Большой интерес для клиницистов представляют участки гибернирующего ("спящего") миокарда, которые при нормализации баланса "поступление/потребление" миокардом кислорода могут восстанавливать свою функцию. Повлиять на гибер-нирующие участки миокарда можно путем реваскуляризации или применения лекарственных средств (Беленков Ю.Н., 2000; Шляхто Е.В. и соавт., 2004).

В этом плане особую перспективность приобретает создание препаратов на основе нетрадиционных подходов к пониманию роли тех или иных механизмов развития патологии сердца. К числу таких исследований относится изучение роли нарушения метаболизма липидов в патогенезе ишемических повреждений миокарда и возможности их коррекции. Так, установлено, что наиболее значимыми факторами риска развития и прогрессирования коронарной болезни сердца являются гипер- и дислипидемия, повышение уровня холестерина, липопротеина (α), а также опосредованное адренергическими влияниями накопление в миокарде свободных жирных кислот (СЖК) и их детергентных метаболитов (ацил- и β-гидрооксиацил-КоА, ацилкарнитина) и т.п. (Симхович Б.З. и со-авт., 1987 а, б; Despres J.-P., Lamarche B., 1994; Marbutger Ch. еt аl., 1994; Bloomfield R.H. et аl., 1995; Good Y.К. et аl., 1995; Ноlme I., 1995; Davey-Smith Y., 1997).

В этой связи представляет интерес изучение возможностей фармакологического влияния на обмен жирных кислот и карнитина в миокарде.

Как известно, преимущественным энергетическим субстратом для миокарда являются свободные жирные кислоты (СЖК). Проникнув через клеточную мембрану кардиомиоцита, СЖК поступают в свободный динамический пул, из которого они расходуются для (3-окисления или синтеза триглицеридов. (3-окисление происходит в митохондриях при участии мультиферментного комплекса (Симхович Б.З. и соавт., 1986; Калвиньш И.Я., 2002). Известно также, что ЖК (жирные кислоты) первоначально активируются при участии АТФ и КоА (под действием ацил-КоА-синтетазы), выяснена роль карнитина в транспорте ЖК из гиалоплазмы в митохондрии. Карнитин (у-триметиламино-(3-оксибутират) является переносчиком ацильных групп из цитоплазмы в матрикс митохондрии. Ацил-КоА, соединяясь с карнитином, при участии цитоплазматической карнитинацилтрансферазы образует ацилкарнитин, обладающий способностью проникать внутрь митохондрий. После прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрии происходит обратная реакция - расщепление ацилкарнитина при участии КоА и митохондриальной карнитинацилтрансферазы. При этом карнитин возвращается в цитоплазму, а ацил-КоА подвергается окислению в митохондриях.

Продукты метаболической активации ЖК (ацил-КоА, ацилкарнитин) оказывают повреждающее действие на плазматические мембраны, снижая энергетическую стабильность миокарда и вызывая угнетение его сократительной способности, а также являются аритмогенными агентами (Davey-Smith Y., 1997). Предотвращение накопления этих метаболитов может играть существенную роль в обеспечении метаболической защиты миокарда при ишемии.

Следовательно, основной задачей при коррекции метаболизма в ишемизированных клетках является ограничение потока длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальные мембраны, так как снижение концентрации активированных жирных кислот (ацил-КоА и ацилкарнитина), с одной стороны, влечет за собой возобновление транспорта АТФ (деблокирование адениннуклеотид-транслоказы), а с другой - активирует альтернативный процесс производства энергии клетками - окисление глюкозы (аэробный гликолиз). Как известно, этот альтернативный процесс производства АТФ требует примерно на 12 % меньше кислорода на каждую молекулу АТФ.

Иными словами, при ишемии чрезвычайно важно сдвинуть равновесие процесса производства АТФ от использования в качестве исходного сырья жирных кислот (β-окисления) в сторону окисления глюкозы (аэробного гликолиза) и предотвратить накопление активированных форм жирных кислот в митохондриальном матриксе (Калвиньш И.Я., 2001).

В этой связи для профилактики и лечения ишемических повреждений миокарда большое значение имеют ингибиторы окисления СЖК. В Институте органического синтеза АН Латвии получена новая группа химических соединений - гидразивные бетаины, среди которых путем скрининга были выявлены производные с выраженной фармакологической активностью. Таким фармакологическим препаратом является милдронат (Калвиньш И.Я., 2002).




Наиболее просматриваемые статьи: