Интраэпителиальные лимфоциты – уникальная мукозальная Т-клеточная популяция, представляющая собой мост между врожденным и приобретенным иммунитетом

 Одним из уникальных представителей мукозального иммунитета, не зависимого от общей мукозальной системы, является субпопуляция интраэптелиальных Т-лимфоцитов. 

 Говоря о Т-лимфоцитах, мы традиционно имеем в виду Т-лимфоциты, у которых антигенраспознающий рецептор имеет альфа- и бета-цепи. Это так называемые альфа- и бета-Т-лимфоциты: именно их мы определяем в периферической крови. Они могут быть Т-хелперами (CD4+) и Т-киллерами (CD8+). Распознавание чужеродного антигена осуществляется ими в сочетании с собственными молекулами гистосовместимости класса II и класса I соответственно. Между тем существует еще одна популяция Т-лимфоцитов, антигенраспознающий рецептор которых имеет гамма- и дельта- цепи; это так называемые γδ-Т-лимфоциты, одной из особенностей которых является то, что они обнаруживаются, в основном, в эпителиальной ткани, в связи с чем получили название интраэпителиальных γδ-Т-лимфоцитов. В периферической крови человека их количество не превышает 10%. В покоящемся состоянии интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты не имеют маркеров CD4 или CD8, однако после стимуляции они могут дифференцироваться либо в Т-хелперы (CD4+ клетки), либо в Т-киллеры (CD8+ клетки). После антигенной активации интраэпителиальные γδ-Т-лимфоциты продуцируют соответствующие цитокины, в том числе гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. 

 Показано, что в норме интраэпителиальные Т-лимфоциты расположены через каждые 4-9 эпителиальных клеток. Однако, имея в виду поверхностный фенотип этих Т-лимфоцитов, следует сказать, что эта группа клеток разнородна по своему Т-клеточному распознающему рецептору (Berland R. et al., 2002). Большинство CD8+ интраэпителиальных лимфоцитов является либо γδ-, либо αβ-положительными клетками с гомодимерным CD8 αα в дополнение к классическим CD8 αβ положительным Т-лимфоцитам (Guy-Grand D. et al.,1991). Подобно CD8+ Т-лимфоцитам на периферии и в lamina propria, CD8 αβ интраэпителиальные лимфоциты развиваются в тимусе и мигрируют специфически в мукозальные компартменты за счет селективной экспрессии CCR9 и α4β7 интегрина (Svensson M. et al., 2002). В противоположность тимус-зависимым CD8 αβ интраэпителиальным Т-лимфоцитам, по крайней мере, некоторая популяция CD8 αα интраэпителиальных Т-лимфоцитов, такая как γδ Т-клетки, является тимус-независимой и развивается в криптопэтчах кишечника (Gould S.J. et al., 1993). Не исключено, что за счет того, что лимфоциты, созревающие в криптопэтчах, экспрессируют рецептор к ИЛ-7, то сам по себе ИЛ-7, который продуцируется эпителием кишечника, очень важен для индукции этих CD8 αα интраэпителиальных Т-лимфоцитов и, собственно, для созревания самих криптопэтчей (Fujihashi K. Et al., 1996; Watanabe M. et al., 1995). Имеющиеся в литературе данные не позволяют однозначно ответить на вопрос зависит ли от тимуса, или не зависит происхождение CD8 αα Т-клеток с αβ-цепями или γδ-цепями интраэпителиальных лимфоцитов, поскольку в литературе имеются противоречивые данные на этот счет (Guy-Grand D. et al., 2003; Leishman A.J. et al., 2002; Eberl G. Et al., 2004). Вместе с тем, нужно признать, что криптопэтчи являются одним из важных иммунологических компартментов мукозальной иммунной системы, и они необходимы как для развития интраэпителиальных Т-лимфоцитов, так и для формирования мукозальной сети совместно с эпителиальными клетками. 

 В работах Das G. et al. (1999) было показано, что механизм распознавания антигена CD8 αβ интраэпителиальными лимфоцитами рестриктирован молекулами гистосовместимости класса 1, в то время как механизм распознавания CD8 αα интраэпителиальных лимфоцитов не рестриктирован этими молекулами. Основываясь на этих результатах, было постулировано, что CD8 αβ интраэпителиальные лимфоциты обладают более высокой степенью цитотоксической активности в отношении MHC класс I – ассоциированных (исключая собственные цитоплазматические антигены) по сравнению с лимфоцитами CD8 αα, которые обладают более низкой цитотоксической активностью. В работах Fujiura Y. et al. (1996) было показано, что антигенная презентация CD 8 αα интраэпителиальным лимфоцитам связана с неклассическими молекулами гистосовместимости. Эта гипотеза была подтверждена тем фактом, что интестинальные эпителиальные клетки экспрессируют несколько неклассических молекул гистосовместимости, включая такие, как антиген тимусной лейкемии (TL), CVA-1, CVA-2, CD-1 и MHC класса I подобную молекулу (MICA и MICB). С другой стороны, интраэпителиальные лимфоциты экспрессируют лиганды по отношению к указанным молекулам, среди них такие, как Vγ-1, Vδ-1+, NKG-2d, CD8 αα (Das G. et al., 2003). В настоящее время является общепризнанным, что ответ, опосредованный неклассическими молекулами гистосовместимости, индуцируется вскоре после инфекции без какой-либо пептидной специфичности по отношению к вирусу или бактериям (Groh V. et al., 2001; Tieng V. et al., 2002). Таким образом, интраэпителиальные лимфоциты являются мостом между быстрым врожденным ответом, который может быть независим от общей мукозальной иммунной системы, и более отдаленным по времени приобретенным иммунным ответом, который будет зависеть от общей мукозальной иммунной системы (Boismenu R. et al., 1997). 

 Оказалось, что для распознавания антигена уб-Т-лимфоцитам не нужны молекулы гистосовместимости. Антигенная презентация для них осуществляется, в основном, белками теплового шока (HSP— Heat shock proteins). К настоящему времени сформировалось представление об интраэпителиальных уб-Т-лимфоцитах, как о сторожевых клетках эпителиальных тканей (первой линии защиты), способных распознать и разрушить как возбудитель, в том числе внутриклеточный, так и собственную эпителиальную клетку, стрессовое состояние которой достигло критического уровня, не совместимого с продолжением нормального функционирования. Есть данные о том, что уб-Т-лимфоциты способны выделять соответствующие цитокины, регулирующие рост эпителиальных клеток (своеобразное "залатывание дыр" после разрушения деградированных эпителиальных клеток). 

Постулируется, что уб-Т-лимфоциты в хронологическом порядке первыми реагируют на внедрение возбудителей в эпителиальные клетки различной локализации. Затем сюда мигрируют оф-Т-лимфоциты из периферической крови. Распознавание антигена, активация уб-Т-лимфоцитов, продукция цитокинов, привлечение гранулоцитов, моноцитов — все это этапы первой линии защиты, естественной резистентности организма. Вслед за этим при участии антигенпрезентирующих клеток и оф-Т-лимфоцитов развиваются реакции специфического (адаптивного) иммунитета. 

 Получены данные о повышении количества уб-Т-лимфоцитов у больных с аллергическим ринитом, туберкулезом и спондилоартропатией. Интересно, что у больных хроническим тонзиллитом количество уб-Т-лимфоцитов оказалось пониженным. Предполагается, что в острой фазе заболевания количество уб-Т-лимфоцитов в эпителиальной ткани увеличено; эти клетки обеспечивают защиту от внедрившегося возбудителя и, одновременно, удаляют стрессированные собственные эпителиальные клетки. Если заболевание принимает затяжной, хронический характер, их количество уменьшается. Не исключено, что изначально хронизация заболевания может быть обусловлена первичной слабостью интраэпителиальных гамма, дельта-Т-лимфоцитов.




Наиболее просматриваемые статьи: