Эндогенные причины врожденных пороков развития (продолжение...)

Кроме перечисленных факторов, индуцирующих мутагенез, определенное значение имеет возраст родителей и семейное предрасположение. Этот факт можно объяснить данными экспериментальной цитогенстики, которыми доказано существование генетического контроля за мейозом. Следовательно, нарушение этого механизма будет способствовать семейному накоплению мутаций, связанных с патологией мейоза, в частности моно- и трисомий.

Эндокринные заболевания и метаболические дефекты.

Различные гормональные расстройства и дефекты метаболизма у беременных нередко приводят к самопроизвольным абортам или нарушениям морфологической и функциональной дифференциации органов плода, определяющим высокую антенатальную и раннюю детскую смертность. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний женщин доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фе-нилкстонурии, галактозеиии и гистндинемии. Наибольшее значение в клинической практике имеют поражения плода при инсулинзависимом сахарном диабете и фенилкстонурии.

Диабетическая эмбриопатия и диабетическая фетопатия . Последняя проявляется большой массой тела ребенка при рождении, обусловленной главным образом отложением жира в подкожной клетчатке (особенно в области грудной клетки), гиперплазией эндокринной части поджелудочной железы, жировой дистрофией печени, уменьшением запасов гликогена в миокарде, печени и мышцах, микроангиопатняыи почек, сетчатки глаза и кожи]. Иногда наблюдаются множественные фолликулярные кнеты яичников. В дальнейшем такие дети нередко отстают в умственном развитии.

Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом врож¬денных пороков, из которых 37% приходится на пороки костно-мышечной системы, 24%-на пороки сердца и сосудов и 14%-на пороки ЦНС. Наиболее характерна каудальная днеплазия, проявляющаяся отсутствием или гипоплазией крестца и копчика, а иногда и поясничных позвонков и бедренных костей. Каудальная дисплазия у детей, рожденных женшинамн, страдающими са¬харным диабетом, наблюдается в 227 раз чаще, чем у новорожденных в безвыборочной популяции, для которых частота это-го порока составляет 1 случай на 125000. Высокие формы каудальной дисплазин с изменениями спнниого мозга сопровождаются различными деформациями нижних конечностей, гипоплазией мышц и нарушением подвижности в суставах. Среди пороков сердца преобладают дефекты перегородок, среди пороков ЦНС - микро- и гидроцефалия, микрофтальмия и колобомы.

Несмотря на то что частота диабета у рожениц 1 случай иа 580-650, доля диабетических эмбриопатий в общем количестве врожденных пороков невелика. Врожденные пороки при диабете обычно развиваются в случаях манифестирующих форм заболевания, однако чаще у тех женщин, у которых первые признаки заболевания развились в препубертатный период и протекали с сосудистыми поражениями. Пороки развития у детей при сахарном диабете матери наблюдаются не более чем в 6% случаев [James М., 1982] и обычно сочетаются с диабетической микросомней и гипотрофией плода.

Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Большинство исследователей считают, что решающую роль в патогенезе пороков при диабете играют гипогликемия и гипоинсулинемия, в качестве дополнительных факторов имеют значение гипоксия, сосудистые расстройства, нарушения обмена жиров и аминокислот.

Фенилаланиновая эмбриофетопатия развивается у плодов женщин, страдающих фенилкетонурией или (много реже) у гетерозиготных носителей по гену ФКУ- Поражение плода происходит при содержании фенилаланина в крови матери выше 30 мг/л. Высокая концентрация фенилаланина в крови больных ФКУ происходит после прекращения специального диетического лечения и у некоторых гетерозигот по гену ФКУ. Следовательно, женщины с леченной в детстве ФКУ представляют такую же опасность для потомства, как и нелеченые гомозиготы. Наиболее частые проявления фенидаланиновой эмбриофетопатии и зависимость их частоты от концентрации фенилаланина в крови матерей представлены в табл. 1, из которой видно, что, если концентрация фенилаланина в крови достигает 200 мг/л и повышена экскреция с мочой патологических метаболитов фенола (моча дает положительную реакцию с треххлористым железом), мозг потомков поражается.

«Перезревание» половых клеток как одну из причин врожденных пороков у человека признают многие тератологи.

Под этим термином понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших от момента их полного созревания до момента образования зиготы.

Феномен «перезревания», полученный на икре лягушек еще в 1922 г, был многократно подтвержден и у млекопитающих. В частности, опытами на разных животных (кролики, крысы, мыши, собаки, свиньи, корова) показано, что увеличение времени от момента овуляции до слияния спермин с яйцом приводит к снижению способности яйцеклетки к оплодотворению, увеличению количества абортов и плодов с врожденными пороками. Так, у крыс оплодотворение через 9-12 ч после овуляции уменьшает количество оплодотворенных яйцеклеток до 71% н увеличивает количество аномально развивающихся зародышей до 43%. На основе анализа исключительно большого клинического материала (30 000 индуцированных и 1498 самопроизвольных абортусов) Н. Nischimura (1975) и J. Boue отмечают, что задержка овуляции или оплодотворения у женщины также приводит к нарушениям развития зародыша.

В основе «перезревания» лежат процессы, ведущие к десин-хронизацнн процессов овуляции и оплодотворения, следовательно, «перезревание» может касаться как яйцеклеток, так и сперматозоидов- «Перезревание» сперматозоидов происходит в половых путях женщин в тех случаях, когда увеличивается время от эякуляции до слияния гамет. Такая ситуация, в частности, возможна в случаях полового сношения за 1-2 дня до овуляции в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов (например, при изменении рН среды в половых путях женщины), нарушенной проходимости труб и т. д. «Перезревание» яйцеклеток может быть интра- и экстрафолликулярным. Интрафолликулярное «перезревание» в основном связано с гормональными расстройствами, например с недостаточностью гипофизарных гонадотропинов, что особенно часто наблюдается у женщин в преклимактерическом возрасте. Интра-фолликулярному «перезреванию» способствуют замедленные темпы дегенеративных изменений фолликулярного эпителия, малое количество фолликулярной жидкости и недостаточное-истончение белочной оболочки якчника, затрудняющие разрыв фолликула. Экстрафолликулярное «перезревание» главным образом обусловлено теми же факторами, которые приводят к «перезреванию» сперматозоидов.

Основным механизмом тератогенного эффекта «перезревания» яйцеклеток, по-видимому, является нерасхождеине хромосом, что в дальнейшем проявляется анеуплоидией. Не исключаются и другие механизмы, в частности нарушение нидации и. плацентации, обусловленные гормональными расстройствами,-которые индуцировали и интрафолликулярное «перезревание» яйцеклеток, а также полиспермное оплодотворение (как одна из причин триплоидии), наблюдаемое при задержке сперматозоидов в половых путях.

Возраст родителей.

Зависимость состояния здоровья потомства от возраста родителей известна. Поскольку репродуктивной функции организма присущи общебиологические законы (развитие, зрелость, увядание), естественно ожидать более частого рождения неполноценного потомства как в периоде становления, так особенно в периоде увядания репродуктивной' функции родителей. Это положение убедительно доказано многочисленными статистическими исследованиями врожденных пороков у человека. Известно, например, что врожденные пороки опорно-двигательной и дыхательной систем несколько чаще наблюдаются у детей юных матерей, чем у детей, родившихся от матерей в возрасте 22-35 лет. У матерей в возрасте старше 35 лет увеличивается число детей с множественными пороками и пороками развития ЦНС, особенно анэнцефалии у первородящих женщин. Наиболее четкая зависимость от возраста матери прослежена в случаях анеуплоидий. Так, частота рождения детей с трисомиями 13, 18 или 21 у женщин в возрасте 30-34 лет оставляет 1 случай на 510, в возрасте 35-39 лет 1 случай на 185, в возрасте 40-44 лет 1 случай на 63, а у женщин старше 45 лет даже 1 случай на 24. Некоторая зависимость частоты трисомий от возраста показана н для отцов. Врожденные пороки, обусловленные структурными аберрациями хромосом (за исклчением делепии 18р), а также некоторые одиночные пороки (например, косолапость, экстрофня мочевого пузыря) с возрастом родителей не коррелируют.

Установлена зависимость от возраста отца частоты расщелин губы и неба, ахоидроплазии и практически для всех аутосомнодомииантно наследуемых синдромов. Причем степень повышения среднего возраста отцов примерно одна и та же при разных доминантных мутациях. По нашим данным, средний возраст отцов при рождении ребенка с синдромом, обуслов ленным спорадической доминантной мутацией, составляет 32 7 ± 7 , 4 года, что почти на 5 лет выше, чем в контроле.

Таким образом, значение возрастного фактора в происхождении врожденных пороков достаточно велико, и хотя удельный вес женщин, рожающих в возрасте старше 35 лет, составляет не более 5,5%, этот фактор всегда должен учитываться при определении прогноза.

Учащение рождений детей с врожденными пороками у немолодых родителей обусловлено рядом эндогенных и экзогенных факторов. По-видимому, ведущее значение имеет старение половых клеток - предшественников яйцеклеток и сперматозоидов и «перезревание» гамет, хотя и известна довольно высокая устойчивость к повреждающим факторам яйцеклеток человека от момента закладки гамет до начала их созревания. Старение половых клеток в основном сводится к увеличению частоты мутаций.






Наиболее просматриваемые статьи: