Лікування ревматоїдного артрита

Ревматоїдний артрит (РА) є нічим іншим як аутоімунним порушенням невідомої етіології, яке характеризується симетричним ерозивним синовіїтом та, іноді, багатосистемним ураженням. У багатьох пацієнтів це захворювання набуває хронічного хвилеподібного перебігу і, якщо не втручатися медикаментозне, то воно призводить до прогресуючої загальної руйнації суглобів, їх деформації, недієздатності пацієнта і навіть передчасної смерті. На РА припадає більш ніж 9 млн. відвідувань лікарів, і більш ніж 250 тис. госпіталізацій на рік. Він часто вражає пацієнтів під час їхніх найпродуктивніших років, і, таким чином, втрата працездатності призводить до крупних економічних витрат. За оцінками, працюючі люди з артритом мають дефіцит річного заробітку в 17,6 млрд. доларів (за вартістю долара у 1986 p.) порівняно із заробітком людей без артрита, і 6,5 млрд. доларів цієї нестачі можна приписати РА.

РА уражає 1% дорослого населення. Ця невисока частка на перший погляд означає, що пересічний лікар має недостатньо досвіду в діагностуванні і лікуванні. Рекомендації, що приводяться нижче, щодо лікування РА стосуються випадків зі встановленим діагнозом, що можливо важко зробити на початкових стадіях процесу. Якщо є якась невизначеність стосовно діагнозу, слід звернутись за консультацією до ревматолога.

Детальний алгоритм для лікування РА навряд чи буде доцільним, і уявлятиме собою невиправдане спрощення багатьох питань, з якими доведеться стикатися протягом перебігу захворювання. На противагу цьому, дані рекомендації формують або наголошують на варіантах лікування, прийнятті рішень у критичних ситуаціях, а також підвищують кваліфікацію і знання, котрі необхідні для оптимального лікування.

Цей набір рекомендацій було розроблено групою ревматологів, лікарів первинної ланки медичної допомоги, які практикують у ревматології і став базою консенсуса. Деякі рекомендації передбачають постійний нагляд за проведеннням лікування. Відсутність вичерпних даних призводить до того, що теперішні рекомендації доводиться також опирати на загальний консенсус.

Цілі лікування ревматоїдного артрита

На теперішній час невідомі як стандартні засоби лікування РА, так і засоби для його попередження чи запобігання. Оптимальне лікування вимагає ранньої діагностики і своєчасного введення ліків, які б зменшували вірогідність незворотного пошкодження суглобів. На рис. 1.1 показано підхід стосовно оцінки і лікування пацієнта після того, як діагноз був встановлений. Періодична оцінка активності захворювання, токсичності ліків і ефективності програми лікування є необхідною, в подальшому за потреби слід виконувати перегляд поточної програми лікування.

Схема лікування ревматоїдного артрита

Одні дослідження показують, що пацієнти з активним, полісуглобовим, серопозитивним (RF+) ревматоїдним артритом мають більше 70% імовірності розвитку пошкоджень суглобів чи ерозій протягом 2 років перебігу захворювання. Інші дослідження свідчать, що раннє агресивне лікування може змінити перебіг захворювання, і більшість ревматологів, які лікують РА таким чином, виступають на підтримку такого агресивного лікування на ранній стадії захворювання.

Хоча кінцевою метою лікування РА є досягнення повної ремісії, така ситуація зустрічається рідко. Повна ремісія визначається як відсутність:

  • больових симптомів при активному запаленні суглобів на від механічного болю в суглобах
  • ранкової скутості
  • втомлюваності
  • синовіїта при обстеженні суглоба
  • прогресування пошкодження за даними рентгенологічного дослідження
  • підвищення ШОЕ і рівню С-реактивного білка

Якщо повна ремісія не досягнута, метою лікування є контроль активності захворювання, зменшення прогресування болю, підтримання дієздатності на певному рівні протягом життя, покращення якості життя і сповільнення швидкості пошкодження суглобів.

ревматоїдний артрит

Початкова оцінка і лікування ревматоїдного артрита

Оцінюючи пацієнта з ревматоїдним артритом необхідно перш за все задокументувати симптоми активності захворювання (біль у суглобах, ранкова скутість, втомлюваність), функціональну здатність суглобів, об'єктивні критерії захворювання (синовіїт, рівні ШОЕ, С-РБ), механічні суглобові розлади, наявність позасуглобових проявів і супутні стани, а також наявність рентгенологічних пошкоджень в залучених до патологічного процесу суглобах. Подальше порівняння з цією основною інформацією полегшує оцінку перебігу захворювання і реакцію на лікування.

Необхідними є ретельне оформлення історії хвороби, повний огляд по органам і системам та детальне фізикальне обстеження, як загальне, так і спеціальне місцеве (кістково-м'язове). Також слід зазначати тривалість і важкість ранкової скутості і конституціональні симптоми, такі як втомлюваність. Загальна оцінка з боку пацієнта і лікаря, кількість болісних і набряклих суглобів, кількісна оцінка болю за допомогою візуальної аналогової шкали чи іншого механізму, а також функціональна оцінка, являють собою корисні параметри, яких необхідно дотримуватися протягом всього перебігу захворювання. Лабораторна оцінка повинна включати формулу крові, кількість тромбоцитів, біохімічний профіль, визначення ревматоїдного фактору, ШОЕ, С-РБ. Необхідною є оцінка ниркової і печінкової функцій, оскільки багато антиревматичних препаратів впливають токсично як на нирки, так і на печінку, і через що можуть бути протипоказані, якщо ці органи скомпрометовані. Першочерговим є рентгенологічне дослідження кистей та/або ступнів, оскільки структурні зміни неможливо виявити за допомогою тільки фізикального обстеження. Сповільнення структурних змін є основною метою терапії, тому необхідно періодично виконувати контрольні рентгенологічні знімки уражених суглобів.

Координоване багатопланове лікування є ефективним при підтримці функціональних здібностей і працездатності пацієнтів з ревматоїдним артритом. В залежності від проблем пацієнтів може знадобитися допомога медичних сестер або суміжних спеціалістів стосовно отримання відомостей про фізичну і трудотерапію, соціальну зайнятість пацієнта, освіту в галузі охорони здоров'я, клінічну психологію, трудову реабілітацію, терапію з лікування ступень чи ортопедичну хірургію. Наприклад, пацієнти з активним РА, які мають ураження суглобів і порушення їх функції, повинні займатися лікувальною фізкультурою з інструктором ЛФК чи спеціалістом з реабілітації, що сприятиме відновленню порушеної суглобової функції і зміцненню м'язів. Для хворого необхідно розробити план тривалого лікування. Обговорення має спрямовуватися на прогнозування захворювання стосовно варіантів лікування з урахуванням витрат, негативних ефектів, очікуваного часу відповіді організму на фармакологічні агенти і, крім того мають враховуватися індивідуальні побажання самого пацієнта. Слід також обговорити перспективи лікування і потенційні перешкоди у виконанні цих рекомендацій. Освіченість пацієнта, його інтелект є критичними в залученні пацієнта для контролю захворювання. З Фонду Артрита (Arthritis Fund) можна отримати корисні матеріали щодо просвіти в цій галузі.

Агресивність і своєчасність програм лікування вимагають прогностичної оцінки. Несприятливий прогноз передбачається на ранній стадії ураження, при високому значенні RF, підвищеному рівні С-РБ і припухлості більше 20 суглобів. Позасуглобові прояви ревматоїдного артрита, що включають ревматичні вузлики, синдром Шегрена, епісклерит і склерит, пневмофіброз (інтерстиціальні захворювання легень), перикардит, системний васкуліт, синдром Фелті також вказують на несприятливий перебіг захворювання. Ці прояви можуть мінятися за силою і значущістю, для їх лікування рекомендується консультація ревматолога.

Історія хвороби, обстеження суглобів і їх функціональна оцінка є основними інструментами для встановлення прогноза протягом перших двох років захворювання.

Медикаментозне лікування ревматоїдного артрита

Медикаментозне лікування ревматоїдного артрита включає використання двох груп лікарських препаратів.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Початкове медикаментозне лікування ревматоїдного артрита як правило включає застосування НПЗП, як для зменшення болю в суглобах і їх припухлості, так і для покращення їх функції. НПЗП мають анальгезуючий і протизапальний ефект, але не змінюють перебіг захворювання і не попереджують руйнації суглобів.

Не існує суттєвих відмінностей між різними НПЗП, хоча профілі їхніх побічних ефектів дещо різняться. Саліцилати в цьому зв'язку з відносними дешевими, а їх рівні в крові можуть бути мірою адекватності протизапальної терапії. Вибір НПЗП базується на їх вартості, тривалості дії і наданні переваги самим пацієнтом. Анальгезуючий ефект саліцилатів та ьшших НПЗП швидкий, але для зменшення ознак запалення може знадобитись 1-2 тижні.

Щоб зменшити гастроінтестинальну токсичність пацієнти повинні вживати НПЗП з їжею, а не натщесерце. У хворих із скомпрометованим НПЗП шлунково-кишковим трактом виникає необхідність одночасного призначення медикаментозних засобів із захисною дією (простагландиновий аналог - мізопростол). На фоні лікування НПЗП застосування гастроінтестинальних протекторних агентів може обговорюватися у осіб похилого віку і у пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі, при шлунково-кишкових кровотечах і серцево-судинних захворюваннях. Хворих необхідно попереджати про можливі симптоми шлунково-кишкового подразнення і кровотечі, а також інформувати, що в цих випадках слід призупинити медикаментозне лікування НПЗП і в разі необхідності, у випадках серйозних проблем, слід зв'язатися з лікарем. При застосуванні НПЗП у хворих похилого віку, з супутньою патологією (гіпертензія, діабет, цирози, застійна серцева недостатність, ниркова недостатність та інші стани ренальної гіпоперфузії), у пацієнтів, які отримують ліки, що впливають на нирковий кровообіг (такі як діуретики) повинен здійснюватися контроль ниркової функції. У порівнянні з іншими представниками НПЗП застосування аспірину без спеціальної захисної оболонки асоціюється з частішим виникненням шлунково-кишкових кровотеч.

Частота деяких побічних ефектів може змінюватися залежно від комбінації різних НПЗП. Слід уникати поєднання двох чи більше НПЗП у зв'язку із зростанням ризику виникнення побічних реакцій, ефективність лікування при цьому не змінюється.

Хворобомодифікуючі протиревматичні препарати (ХМПП)

Всі пацієнти, у яких активність ревматоїдного артрита не згасає незважаючи на відповідне лікування НПЗП є кандидатами для проведення лікування за допомогою ХМПП.

Активний РА може призвести до незворотніх пошкоджень суглобів, навіть на ранніх етапах захворювання. НПЗП і глюкокортикоїди полегшути стан пацієнта, але пошкодження суглобів усе одно прогресує. ХМПП надають можливість зменшити чи попередити пошкодження суглобів, зберегти їх цілісність і функцію, а також оптимально зменшити витрати з охорони здоров'я і зберегти економічну працездатність пацієнта з РА. Ці медикаменти включають гідроксихлорохін (ГХХ), сульфасалазин (ССЗ), метотрексат (МТК), солі золота, D-пеніциламін (ВП), азатіоприн (АЗА).

Час є критичним параметром. Початкове лікування за допомогою ХМПП не повинне зволікатися більш ніж на три місяці з моменту встановлення діагноза у будь-якого пацієнта, який, попри належне лікування НПЗП, відчуває наростання болю в суглобах, суттєву скутість вранці і втомлюваність, а також у випадках активного синовіїта чи стійкого утримання високого рівню ШОЕ і С-РБ. Таких хворих слід консультувати у ревматолога для підтвердження діагноза РА і прийняття рішення стосовно початку прийому і вибору ХМПП. Метою лікування є своєчасне втручання в перебіг захворювання для недопущення пошкодження суглобів. Будь-який нелікований пацієнт зі стійким синовіїтом і пошкодженням суглобів, підтвердженим рентгенологічно, повинен негайно розпочинати лікування за допомогою ХМПП, щоб попередити чи сповільнити подальшу руйнацію суглобів.

Всі ХМПП мають приблизно однакові характеристики - всі вони є порівняно повільнодіючими, із затримкою близько 1-6 місяців до появи помітної клінічної реакції. Ефективність не може бути передбачена для кожного окремого пацієнта, але приблизно 2/3 хворих позитивно реагують на ці препарати. Кожен з ХМПП має конкретну специфічну активність, яка потребує ретельного контролю. Детальне описання токсичності препарата і рекомендації з контролю визначені Правилами Американської Колегії Ревматології для Контролю за Медикаментозною Терапією РА. Рішення щодо початку прийома ХМПП має грунтуватися на попередньому погодженні з пацієнтом і обговоренні з ним можливих наслідків чи ризику від проведеної терапії, тобто зважуються всі "за" та "проти".

На вибір ХМПП для окремого пацієнта впливають численні фактори.

З позицій пацієнта досить важливими є зручність прийому препарата згідно з вимогами контролюючої програми, вартість медикаментозного лікування і його контроль, час до очікуваного ефекту, частота і серйозність очікуваних результатів. Лікар повинен враховувати такі фактори як сумісність і супутні захворювання, важкість, задавненість і прогноз захворювання, а також довіру пацієнта щодо призначення цього медикамента і контролю за його дією.

Невідомо, який із ХМПП є індивідуальним препаратом вибору для пацієнта з ревматоїдним артритом. З точки зору. безпечності, зручності і вартості ГХХ чи ССЗ можуть вважатись препаратами вибору при РА середнього ступеню важкості. Як правило, м'який за своєю дією ГХХ не вимагає лабораторного контролю, хоча періодично пацієнту слід проводити офтальмологічне дослідження для раннього виявленння зворотних змін з боку сітківки, тобто макулопатії, яка проявляється в зниженні зору вночі чи втратою периферичного зору ("куряча сліпота), що вимагає періодичного обстеження. При призначенні ССЗ необхідним є контроль аналізу крові через можливу появу нечастих гематологічних ускладнень. В межах 1-6 місяців відповідь на ці препарати стає очевидною, і в разі недостатньої ефективності може виникати необхідність їх заміни.

Багато ревматологів обирають МТК в якості початкового ХМПП, особливо у пацієнтів з важким перебігом захворювання при ознаках RF позитивності, наявності ерозій і позасуглобових проявів. МТК являє собою ХМПП із найбільш передбачуваною користю. Більш ніж 50 процентів пацієнтів, що приймають цей препарат, продовжують його застосовувати протягом 3 років, що найдовше серед усіх ХМПП. Недоліком МТК є його висока вартість і необхідність в лабораторному контролі. Стоматит, нудота, діарея і можлива алопеція внаслідок вживання МТК можуть зменшуватися при поєднанні його з фолієвою і фоліновою кислотою без втрати ефективності. Захворювання печінки, ниркова недостатність, захворювання легень чи зловживання алкоголем є відносними протипоказаннями стосовно лікування МТК. Ризик щодо печінки є мінімальним, але необхідно проводити контроль за її функцією. Біопсію печінки у пацієнтів, які отримують МТК, для контролю за його токсичністю слід здійснювати у випадах відхилень печінкових функцій за результатами аналізів крові, що виявляються як протягом лікування препаратом, так і при його відміні. Рідко, але потенційно серйозно, навіть із загрозою життя може виникати токсичне ураження легень в будь-який час і при будь-якій дозі препарата. При застосуванні МТК рідко можуть виникати лімфопроліферативні розлади, але зв'язок з медикаментозним лікуванням не зовсім чіткий. Цей зв'язок більш детально викладений в Керівництві з Контролю за Медикаментозною Терапією ревматоїдного артрита.

Ефективним є внутрішньом'язове введення препаратів золота, але щотижневі в/м ін'єкції рекомендується проводити протягом 22 тижнів, перш ніж перейти до менш частого дозування. Перед кожною щотижневою ін'єкцією слід здійснювати контроль протеїнурії, тромбоцитопенії, нейтропенії. Пацієнтам, що тривало (довше 6 місяців) отримують крізеотерапію, контроль токсичності можна повторювати при ін'єкціях через раз. Хоча прийом препаратів ентерального золота є зручнішим, ніж ін'єкційного, проте очікуваний результат стає очевидним лише через б місяців, що зменшує його ефективність.

ВП є також ефективним, але його застосування обмежене через незручний графік дозування (повільне підвищення доз) і нечасті, але потенційно серйозні аутоімунні захворювання, такі як синдром Гудпасчера чи myastenia gravis. Корисним для контролю ревматоїдного артрита виявився АЗА - пуриновий аналог мієлосупресанта. Достатньо ефективні в лікуванні ревматоїдного артрита є циклофосфаміди у низьких дозах, але їх застосування супроводжується підвищенням ризику розвитку ракових пухлин. В декількох дослідженнях була встановлена ефективність циклоспорину А в лікуванні РА, але його використання не отримало схвалення Food and Drug Administration (FDA) для лікування РА, а застосування обмежене через високу вартість і потенційну ниркову токсичність. Внаслідок вираженого тератогенного ефекту ХМПП, при лікуванні ними жінок дітородного віку виникає необхідність надійного запобігання вагітності. Режим прийому ліків вимагає змін при висловлюванні пацієнткою бажання завагітніти чи у випадках, коли передбачається годування груддю.

До сьогоднішнього часу залишається незрозумілим і суперечливим питання - коли слід застосовувати ХМПП при активному перебізі захворювання: після чи додатково до основної терапії. Направлення до ревматолога наполегливо рекомендується пацієнтам з рефракторним перебігом захворювання, яким краще застосовувати комбінацію ХМПП. Деякі ревматологи починають лікування з комбінації декількох ХМПП і поступово відміняють препарати при досягненні контролю над хворобою. Більшість ревматологів використовують поєднання ХМПП для лікування пацієнтів, які мали часткову реакцію на один з ХМПП, і у яких захворювання було рефракторним до окремих ХМПП. Найчастіше використовуваною є комбінація: МТК/ГХХ, МТК/ССЗ, препарати золота/ГХХ. Для визначення найефективнішої комбінації ХМПП необхідне проведення додаткових досліджень.

Більшість пацієнтів з активним РА отримують НПЗП і принаймні один з ХМПП з чи без низькодозового перорального глюкокортикоіда. Якщо спостерігається полегшення, то регулярний прийом НПЗП чи системна стероїдотерапія може в подальшому і не знадобитися. ХМПП контролюють РА, але як правило не виліковують його. З цієї причини, якщо ремісія чи оптимальний контроль за РА досягнуті за допомогою якогось із ХМПП, то його слід застосовувати у підтримуючій дозі. Відміна ХМПП може викликати загострення захворювання, тобто спричинити так звану "рикошетну реакцію і немає гарантії, що при відновленні медикаментозного лікування захворювання буде знову контролюватися.

Глюкокортикоїди. Низькі дози пероральних глюкокортикоїдів (<10 мг преднізона щоденно чи еквівалент) і локальні ін'єкції глюкокортикоїдів є висоефективними для полегшення симптомів у пацієнтів з активним ревматоїдним артритом.

Низькодозові глюкокортикоїди сповільнюють ступінь пошкодження суглобів. Негативний ефект системних глюкокортикоїдів, особливо якщо використовуються вищі дози протягом тривалого періоду часу, обмежує їх застосування. Ін'єкційне введення глюкокортикоїдів в суглоби і периартикулярні тканини досвідченим лікарем буде безпечним і ефективним, а введення препаратів в один чи декілька суглобів охоплених патологічним процесом на ранніх етапах РА може може призвести до локального і, навіть, системного полегшення. Ефекти іноді досить драматичні, але можуть бути тимчасовими. Швидке покращення при внутрішньосуглобовому введенні глюкокортикоїдів дає підстави сподіватися, що лікування може бути ефективним. Пацієнтів, у яких є загострення в одному або двох суглобах можна успішно лікувати ін'єкцією в цей суглоб, не роблячи суттєвих змін у раніше приписаних режимах. Місцеві глюкокортикоїдні ін'єкції можуть також дозволити пацієнтові повніше брати участь у програмах реабілітації, щоб відновити втрачені функції суглобів. Не всі загострення запалення суглобів при РА є наслідком власне цього захворювання. Слід розглянути можливість наявності суглобової інфекції і її необхідно ліквідувати до локального застосування глюкокортикоїдів. Взагалі в один і той же суглоб не слід виконувати ін'єкції частіше, ніж раз на три місяці. Необхідність у повторних ін'єкціях у той самий суглоб, чи в багаторазових ін'єкціях у суглоби вказує на потребу перегляду правильності призначення всієї програми лікування.

Негативні ефекти системних глюкокортикоїдів зростають з підвищенням доз і тривалості лікування. Для ревматоїдного артрита без ускладнень преднізолон не повинен призначатися в дозах вищих 10 мг на добу. При кожній спробі гормонотерапії слід обмежувати його застосування короткотривалим курсом, чи, якщо підтримуюче лікування є вкрай необхідним, то використовувати найменшу можливу дозу.

Низькі дози оральних глюкокортикоїдів можуть бути корисними для пацієнта щодо впливу на його дієздатність, сон і працездатність протягом періоду, поки ХМПП повністю себе виявлять, і доки захворювання перебуває у важкій формі. Глюкокортикоїди також успішно застосовуються при рефрактерному РА і це було підтверджено дослідженнями, де застосування НПЗП і ХМПП виявилося неефективним. Для пацієнтів, що отримують системні глюкокортикоїди, у котрих досягнуто стабілізації чи покращення захворювання, можна спробувати зменшити дозу преперата або час від часу переривати лікування.

Хірургія

Навіть, коли запалення суглобів успішно контролюється чи усувається за допомогою медикаментозної терапії пацієнти з хронічним ревматоїдним артритом можуть зауважувати симптомне пошкодження суглобів. Якщо, незважаючи на оптимальне лікування, пацієнт зазначає нестерпний біль та/або обмеження функції через структурне пошкодження суглобів, слід розглянути можливість хірургічного втручання. Найвдаліші хірургічні методи лікування РА являють собою вивільнення канала зап'ястя, резекцію передплюсневих головок і загальну артропластику коліна і стегна. Результати хірургічного лікування і кількість ускладнень залежить від об'єму хірургічного втручання, числа хірургічних операцій, що виконується кожного року в медичному закладі, часу хірургічного втручання, досвіду хірурга, медичного стану пацієнта перед втручанням, післяопераційного контролю і реабілітації. Трудотерапія і фізіотерапія є важливими моментами у відновленні і оптимізації функцій, особливо після загальної артропластики коліна, хірургії плеча і кисті.

Моніторинг активності ревматоїдного артрита, безпечність а також адекватність програми лікування

Спостереження за захворюванням пацієнта і його/її реакції на лікування змінюється в залежності від важкості захворювання, його активності і застосовуваного режиму прийому ліків. Однак всі пацієнти потребують тривалого пожиттєвого контролю. Пацієнти у яких захворювання перебуває в стадії ремісії, можуть обстежуватися один раз на півроку з частотою лабораторного чи іншого контролю в залежності від програми медикаментозного лікування ревматоїдного артрита. Пацієнти з ранньою стадією захворювання, загостреннями чи постійно рецидивуючим перебігом вимагають частіших візитів до лікаря, поки захворювання не буде контрольованим. При кожному візиті лікар повинен оцінити чи перебуває захворювання в активному стані. Симптоми запалення на відміну від механічного ураження суглобів, тривала ранкова скутість, втомлюваність і активний синовіїт, який спостерігається при обстеженні суглобів, вказують на активний процес і на необхідність у розгляді питань щодо змін у програмі лікування. Дослідження суглобів може не відображати належним чином активності захворювання і структурних пошкоджень. Ось чому необхідно періодично контролювати ШОЕ та/або С-РБ, а також функціональний стан і проводити рентгенологічне обстеження уражених суглобів. Оцінку функціонального стану можна виконувати за допомогою таблиць "опитувальника (збірник тестів, анкет), такого як Шкала Виміру Уражених Артритом Суглобів чи "опитувальника Оцінки Здоров'я. Якщо захворювання в активній стадії чи прогресує використовуються інші можливості, включаючи консультацію ревматолога, якою не слід нехтувати. Якщо захворювання обмежується залученням до патологічного процесу лише одного чи декількох суглобів доцільним є виконання ін'єкцій глюкокортикоїдів. Можна обміркувати зміну дозування, особливо збільшити дозу ХМПП, замінити його на інший, чи застосовувати як доповнення. Пацієнти з важким перебігом ревматоїдного артрита вимагають призначення чи збільшення дози системних глюкокортикоїдів. Перебіг захворювання суглобів може погіршуватись фізичною активністю, в таких випадках необхідна консультація фізіотерапевта, інструктора з ЛФК. В таких випадках можуть бути необхідними відпочинок від роботи, зміна професії, а також відмова від праці. При симптоматиці, в основі якої лежить механічний характер ураження суглоба необхідно розглянути варіант хірургічного лікування.




Наиболее просматриваемые статьи: