Дакоген – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1;

Децитабин, аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов (МДС) и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, чей эффект может быть распространен на многие типы опухолей. Зафиксированные комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин является агентом, действующим в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

У больных с поздними стадиями сóлидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч, концентрация препарата в плазме крови во время инфузии увеличивалась, а затем снижалась двухфазно; средняя Cmax составляет (0,459±0,100) мкг/мл, а средняя площадь под кривой «время-концентрация» (AUC) — (408±88) нг·ч/мл. У больных с поздними стадиями сóлидных опухолей, получавших 72-часовую инфузию децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут, AUC составляет (543±158); (743±98) и (743±124) нг·ч/мл, соответственно.

Объем распределения децитабина в равновесном состоянии составляет примерно (4,59±1,42) л/кг. Связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (менее 1%).

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека.

С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% введенной дозы децитабина; это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У больных с поздними стадиями сóлидных опухолей, при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч, общий клиренс препарата составляет (126±21) мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток; это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее Т1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно (35±5) мин.

Особые категории больных. Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась, исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Беременность

Тератогенное действие — категория D.

Дакоген может нанести вред беременным женщинам. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста следует воздержаться от беременности в период лечения Дакогеном, то же относится к партнершам мужчин, получающих Дакоген. При применении препарата во время беременности, а также при развитии беременности в период лечения женщин следует проинформировать о вреде для плода.

Период лактации

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с молоком, и из-за возможности развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания. Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия. Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке полости рта, стоматит, диспепсия, асцит. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в конечностях, в пояснице. Со стороны кожных покровов: экхимоз, сыпь, эритема, кожные поражения неуточненные, зуд, петехии, бледность. Местные реакции: болезненность в месте инъекции. Прочие: анорексия, лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, лимфаденопатия, летаргия, пневмония, воспаление подкожной клетчатки, кандидоз неуточненный, простой герпес. Лабораторные показатели: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение мочевины в крови.

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах). Циклы через 6 нед (минимум 4 нед) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови. Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6-8 нед, введение откладывают до 2 нед, дозу снижают до 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м/сут, на курс - 99 мг/кв.м); если для восстановления требуется 8-10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 нед; вводят в дозе 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м в сут, на курс - 99 мг/кв.м). В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний. При концентрации креатинина более 177 мкмоль/л, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Симптомы: введение высоких доз (например 300 мг/м2/сут в течение 3 дней, циклами по 6 нед) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У больных, получавших высокие дозы Дакогена, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лечение: специфичного антидота не существует. В случае передозировки проводят комплекс стандартных поддерживающих мер.

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, однако, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, т.к. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 мкМ). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало. Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. противоопухолевыми ЛС. Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 и 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения). Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови. Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки. Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода. Неизвестно, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).

При температуре 15–30 °C.

36 мес.

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты