Флудара – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется в организме человека до флударабина (2-фтор-ара-А), который захватывается клетками и внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к угнетению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением синтеза белков.

Общие для обеих лекарственных форм:
- В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Для таблеток дополнительно:
- фолликулярные В-клеточные лимфомы;
- лимфомы из клеток мантийной зоны.

ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 50 мг; флакон (флакончик), піддон 5, пачка картонна 1;
ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 50 мг; флакон (флакончик), піддон 5, пачка картонна 1;

Склад

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 1 фл.
флударабіну фосфат 50 мг
допоміжні речовини: Манітол; натрію гідроксид
в пластиковому піддоні 5 флаконів; в пачці картонній 1 піддон.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 табл.
флударабіну фосфат 10 мг
допоміжні речовини: МКЦ; лактозимоногідрат; кармеллоза натрію (натрію карбоксиметилцелюлоза); кремнію діоксид колоїдний; магнію стеарат; гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); тальк; титану діоксид; заліза (II) оксид; заліза (III) оксид
у блістері 5 шт. в пластиковому пеналі 2, 3, 4 або 5 блістерів; в пачці картонній 1 пенал.

Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) швидко фосфорилюється в організмі людини до флударабіну (2-фтор-ара-А), який захоплюється клітинами і внутрішньоклітинно фосфорилюється до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рібонуклеотидну редуктазу, ДНК-полімеразу (альфа, дельта і епсилон), ДНК-праймаза і ДНК-лігази, що веде до пригнічення синтезу ДНК. Крім того, частково інгібує РНК-полімеразу II з наступним зниженням синтезу білків.

Не було виявлено чіткої кореляції між фармакокінетикою флударабіну і його лікувальним ефектом у онкологічних хворих, при цьому частота виявлення нейтропенії та зміни гематокриту - дозозалежна.

Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним попередником флударабіну (2-фтор-ара-А). В організмі людини 2-фтор-ара-АМФ швидко і повністю дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А. Зв'язування з білками плазми крові - незначне.

2-фтор-ара-А виводиться переважно нирками (від 40 до 60% введеної в / в дози). 2-фтор-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, після чого рефосфорилюється до монофосфату і частково до ди- і трифосфату. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є основним внутрішньоклітинним метаболітом і єдиним з відомих метаболітів, що володіють цитотоксичною активністю.

Концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних клітинах була значно вищою, ніж його максимальна концентрація в плазмі, що вказує на кумуляцію речовини в пухлинних клітинах. T1 / 2 2-фтор-ара-АТФ із клітин-мішеней становить у середньому від 15 до 23 год.

Препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Жінки і чоловіки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і не менше 6 місяців після закінчення терапії.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок і ЯК від 30 до 70 мл / хв дозу препарату зменшують на 50%.

При цьому необхідний постійний гематологічний контроль для оцінки токсичності. При КК менше 30 мл / хв Флудара протипоказана.

- підвищена чутливість до флударабіну або інших компонентів препарату;

- порушення функції нирок з Cl креатиніну <30 мл / хв;

- декомпенсована гемолітична анемія;

- вагітність;

- період годування груддю.

З обережністю (після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь):

- хворим в ослабленому стані;

- хворим з вираженоим зниженням функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та / або гранулоцитопенія);

- хворим з імунодефіцитом або з опортуністичними інфекціями в анамнезі;

- дітям і хворим старше 75 років;

- хворим з нирковою недостатністю.

Частота небажаних явищ вказана на підставі даних клінічних досліджень незалежно від причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням Флудари®, відповідно до такої градації: дуже часто - ≥10%, часто - <10-≥1%, нечасто - <1-≥0, 1%; рідко - <0,1-≥0,01%.

Інфекції: дуже часто - приєднання вторинних інфекцій / опортуністичних інфекцій (наприклад реактивація латентних вірусів, в т.ч. вірусів герпесу / Епштейна-Барр, прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія), пневмонія; рідко - лімфопроліферативні порушення (пов'язані з вірусом Епштейна-Барр).

З боку органів кровотворення: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія; часто - мієлосупресія.

З боку імунної системи: не часто - аутоімунні порушення (в т.ч. аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса, придбана гемофілія).

З боку системи травлення: дуже часто - нудота, блювання, діарея; часто - анорексія, стоматит, мукозит; нечасто - шлунково-кишкові кровотечі, порушення показників ферментів печінки та підшлункової залози.

Порушення метаболізму: нечасто - в результаті лізису пухлини можуть розвинутися гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратная кристалурія і ниркова недостатність.

З боку нервової системи: часто - периферична нейропатія; нечасто - сплутаність свідомості; рідко - збудження, судоми, кома.

З боку органів зору: часто - порушення зору; рідко - неврит зорового нерва, зорова нейропатія і сліпота.

З боку дихальної системи: дуже часто - кашель; нечасто - задишка, легеневий фіброз, пневмоніт.

З боку серцево-судинної системи: рідко - серцева недостатність, аритмії.

З боку сечостатевої системи: рідко - геморагічний цистит.

З боку шкіри та шкірних придатків: часто - шкірний висип; рідко - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Рідко - випадки посилення росту наявного раку шкіри, а також розвитку раку шкіри під час або після лікування Флударой®.

Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена стомлюваність, слабкість, часто - озноб, нездужання, набряки.

У пацієнтів, які отримували Флудару® до, після або одночасно з алкилирующими цитотоксичними засобами або радіотерапією, у рідких випадках спостерігався мієлодиспластичний синдром (МДС) / гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).

В / в введення

Флудару® слід вводити тільки в / в. Не було повідомлень про виникнення виражених локальних побічних реакцій при введенні Флудари® екстравазальна. Однак необхідно уникати випадкового позасудинного потрапляння препарату. Рекомендована доза флударабінуфосфату становить 25 мг / м2 поверхні тіла щодня протягом 5 днів кожні 28 днів.

Вміст кожного флакона слід розчинити в 2 мл води для ін'єкцій. У 1 мл приготованого розчину міститься 25 мг флударабіну фосфату.

Необхідну дозу (розраховану з поверхні тіла хворого) набирають у шприц. Потім цю дозу розводять у 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводять в / в струйно або розводять у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводять в / в крапельно приблизно протягом 30 хв.

Таблетки

Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, ковтаючи (не розжовуючи, не ламаючи), запиваючи водою.

Рекомендована доза для прийому всередину складає 40 мг / м2 поверхні тіла щодня протягом 5 днів кожні 28 днів. Таблетки можна приймати як на порожній шлунок, так одночасно з прийомом їжі.

Тривалість лікування залежить від ефекту і переносимості препарату. Хворим ХЛЛ Флудара® повинна призначатися до досягнення максимальної відповіді (повної або часткової ремісії, зазвичай - 6 циклів), після чого лікування повинно бути припинено. У хворих НХЛ НЗ лікування Флударой® рекомендується проводити до досягнення максимальної відповіді (повної або часткової ремісії). Після досягнення найбільшого ефекту слід розглянути необхідність проведення двох циклів консолідації. За даними клінічних випробувань, при НХЛ НЗ більшість хворих отримало не більше 8 циклів лікування.

Діти

Ефективність та безпека застосування Флудари® у дітей не встановлені.

Порушення функції нирок

При Cl креатиніну від 30 до 70 мл / хв необхідно зменшити дозу на 50%. При проведенні терапії у цих пацієнтів необхідний постійний гематологічний контроль.

Симптоми: Флудара у високих дозах викликає незворотні зміни в ЦНС, що включають сліпоту, кому та летальний результат. При застосуванні Флудара в дозах, в 4 рази перевищують рекомендовані (96 мг / м2 / добу протягом 5-7 днів), нейротоксичність спостерігалася приблизно у 36% хворих, при цьому симптоми нейротоксичності з'являлися на 21-60-й день після введення останньої дози.

Застосування у високих дозах також пов'язане з розвитком вираженої тромбоцитопенії та нейтропенії внаслідок придушення функції кісткового мозку.

Лікування: припинення введення препарату і проведення підтримуючої терапії, специфічний антидот невідомий.

Використання Флудари® в комбінації з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування ХЛЛ часто призводило до летального результату через високу легеневу токсичність. Тому застосування Флудари® в комбінації з пентостатином не рекомендується.

Дипіридамол або інші інгібітори зворотного захоплення аденозину можуть зменшити терапевтичну ефективність Флудари®.

Розчин Флудари® для в / в застосування можна змішувати з іншими препаратами.

Лікування Флударой® слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід використання цитотоксичних засобів.

При терапії Флударой® рекомендується періодично оцінювати показники периферичної крові для виявлення анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії, ретельно контролювати концентрацію креатиніну в сироватці крові та кліренсу креатиніну, а також здійснювати ретельний моніторинг за функцією ЦНС з метою своєчасного виявлення можливих неврологічних розладів.

Пригнічення кісткового мозку зазвичай має оборотний характер. При терапії Флударой® сóлідних пухлин у дорослих найбільше зниження числа нейтрофілів в середньому спостерігається на 13 день (3-25 день) від початку лікування, тромбоцитів - в середньому на 16 день (2-32 день). Мієлосупресія може бути вираженою і мати кумулятивний характер.

Було описано декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих, що виявляються панцитопенией, іноді зі смертельним результатом. Тривалість клінічно значимої панцитопенії становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди були виявлені як у предлеченних, так і нелікованих пацієнтів.

Ефекти тривалого застосування Флудари® на центральну нервову систему невідомі. Проте в деяких дослідженнях було показано, що при відносно тривалому застосуванні (до 26 курсів терапії) Флудара® задовільно переноситься пацієнтами.

На тлі терапії Флударой® було відзначено розвиток серйозних опортуністичних інфекцій, в деяких випадках призводять до смерті. Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій рекомендовано проведення профілактичної терапії.

Незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса було описано виникнення загрозливих для життя, а іноді і смертельних аутоімунних реакцій (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса) під час або після лікування Флудара ®. У більшості хворих з гемолітичною анемією відзначався рецидив гемолізу після провокаційної проби з Флудара.

Хворі, які отримують лікування Флударой®, повинні ретельно спостерігатися на предмет появи ознак гемолітичної анемії. У випадку розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії Флударой®.

Найбільш поширеними лікувальними заходами при гемолітичній анемії є трансфузії опроміненої крові і терапія ГКС.

У рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували Флудару® до, після або одночасно з алкилирующими цитотоксичними засобами або радіотерапією, спостерігалися МДС / ОМЛ. При монотерапії Флударой® МДС / ОМЛ не спостерігається.

Реакція "трансплантат проти господаря» (реакція трансфузіруемих імунокомпетентних лімфоцитів проти господаря), що виникає в результаті гемотрансфузій, спостерігалася після переливання неопроміненої крові хворим, які отримували лікування Флударой®. Повідомлялося про високу частоту смертельних результатів, як наслідок цієї реакції. У зв'язку з цим пацієнтам, які потребують гемотрансфузіях і які отримують або отримували лікування Флударой®, слід переливати тільки опромінену кров.

У зв'язку з тим, що Флудара® може спричиняти лізис пухлини вже на першому тижні терапії, повинна дотримуватися обережності при лікуванні хворих з ризиком розвитку цього синдрому (особливо при великій пухлинної масою).

У зв'язку з недостатньою кількістю клінічних даних щодо застосування Флудари® у хворих похилого віку (старше 75 років), Флудара® в цьому віці повинна призначатися з обережністю.

Слід мати на увазі, що пацієнти резистентні до терапії Флударой® в більшості випадків проявляють резистентність і до хлорамбуцилом.

Фертильні жінки і чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і не менше 6 місяців після закінчення терапії.

Під час і після лікування Флударой® слід уникати вакцинації живими вакцинами.

При поводженні з флударабіном повинні дотримуватися всі інструкції, прийняті для використання та знищення цитотоксичних препаратів. Слід уникати вдихання препарату. Рекомендується використання захисних окулярів і латексних рукавичок. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизові оболонки ці ділянки слід ретельно промити водою з милом. У разі потрапляння в очі слід ретельно промити очі великою кількістю води. Вагітним жінкам працювати з Флударой® заборонено.

Деякі побічні дії препарату, такі як підвищена втома, слабкість, порушення зору можуть негативно впливати на здатність керування автомобілем і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

При температурі не вище 30 ° C.

36 мес.

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты

L01BB Аналоги пурина

L01BB05 Fludarabine