Важнейшие группы химиотерапевтических препаратов и механизмы их антимикробного действия

Первые химиотерапевтические средства были синтезированы основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были производные мышьяка - сальварсан и неосальварсан. Исследования, проведенные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные особенности химического вещества (например, радикалы) определяют ирактер его противомикробного действия. Так, ОН-группы синтезированного соединения усиливали его спирохетоцидные, a NH2-группы - трипаноцидные свойства. Синтез сальварсана подтвердил правильность рецепторной концепции П. Эрлиха, поскольку механизм его спирохетоцидного действия был связан с наличием у спирохет меркапторецепторов, которые, специфически фиксируя препарат, приводили их к гибели.

В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный препарат- стрептоцид, явившийся родоначальником многочисленной группы сульфаниламидных соединений, к которым чувствительны ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, прежде всего пиогенные стрептококки, менингококки, гонококки, кишечная палочка и др. Кроме того, некоторые сульфаниламиды активны в отношении хламидий - возбудителей трахомы.

К данным препаратам резистентные формы бактерий образуются сравнительно медленно. Изучение механизма антибактериального действия сульфаниламидов привело к открытию антиметаболитов - соединений, имеющих структурное сходство с важнейшими метаболитами, участвующими в анаболических или катаболических реакциях. Включение антиметаболита в эти реакции приводит соответствующие бактерии к задержке размножения и последующей гибели. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое главным образом связано с нарушением в клетках микроорганизмов синтеза жизненно важных для них ростовых веществ - фолиевой, дигидрофолиевой кислот и др., в молекулу которых входит парааминобензойная кислота (ПАБК). Структурное сходство сульфаниламидов с ПАБК приводит к тому, что бактерии усваивают первые вместо вторых, в результате чего блокируются соответствующие метаболические реакции. Некоторые лекарственные препараты, содержащие ПАБК (новокаин и др.), обладают выраженным антисульфаниламидным действием.

Наиболее широко применяются норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамоно- и сульфадиметоксин. К трем последним препаратам чувствительны стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки, эшерихии, шигеллы, а также хламидии трахомы. Бактерии, резистентные к другим сульфаниламидам, сохраняют эти свойства и к упомянутым препаратам.

В урологической практике применяют уросульфан, который обладает бактериостатическим действием в отношении стафилококков и кищечных палочек, являющихся возбудителями циститов, пиелитов, пиелонефритов.

К комбинированным сульфаниламидным препаратам относится бактрим (синоним бисептол, сульфатен), представляющий собой смесь двух веществ: сульфаметоксазола и производного диаминопиримидина - триметоприма. Он оказывает бактерицидное действие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в частности стафилококки, гонококки, клебсиеллы, протей, шигеллы, синегнойную и гемофильную палочки риккетсии, хламидии.

Помимо сульфаниламидов, к антиметаболитам относятся аналоги изоникотиновой кислоты, азотистых оснований и других соединений. Из аналогов изоникотиновой кислоты в качестве химиотерапевтических препаратов применяются ее гидразиды - изониазид, фтивазид, тубазид, метазид и другие производные тиамида изоникотиновой кислоты - этионамид, протионамид, а также производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК), обладающие бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Однако антиметаболиты нашли сравнительно ограниченное применение в химиотерапии инфекционных заболеваний. Это объясняется однотипностью многих биохимических реакций, протекающих в клетках бактерий и человека, поэтому один и тот же антиметаболит блокирует образование продуктов, необходимых для жизнедеятельности микробов и определенных клеток организма человека. К ДНК-тропным препаратам относятся производные нитрофурана: фурациллин, фуразолидон и др., а также производные нитро-имидазола: метронидазол, тинидазол. Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептококки, клостридии раневой инфекции) и грамотрицательных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады). Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре. Резистентность бактерий к данным препаратам развивается медленно и является перекрестной, т.е. бактерии, резистентные к одному из производных, приобретают устойчивость к другому. К препаратам, блокирующим процессы репликации и транскрипции относится группа хинолонов: налидиксовая кислота, производные хинолонтрикарбоновых кислот и производные хиноксалина. Из них наиболее активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка) хинолоны третьего поколения: норфлоксацин, офлоксацин и др.

К препаратам, нарушающим энергетический метаболизм, относятся производные оксихинолина. Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосепт, обладающий бактериостатической активностью в отношении пиогенного стрептококка и других гемолитических стрептококков, встречающихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гингивитах и стоматитах.





Также в разделе: Микробиологические основы химиотерапии инфекционных болезней:
  » Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки
  » Химиотерапия вирусных инфекций
  » Применение пенициллина
  » Основы химиотерапии инфекционных болезней
  » Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных клеток
  » Антибиотики: Общая характеристика
  » Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны (ЦМ) микроорганизмов
  » Лекарственная устойчивость бактерий и пути ее преодоления
  » Антибиотики, ингибирующие РНК-полимеразу
  » Антибиотики, ингибирующие репликацию и транскрипцию (противоопухолевые препараты)