Лекарственная устойчивость бактерий и пути ее преодоления

Антибиотикорезистентные бактерии возникли и стали распространяться сразу после внедрения антибиотиков в клиническую практику. Как тревожный сигнал прозвучали сообщения о появлении и распространении пенициллинрезистентных стафилококков. В настоящее время повсеместно возрастает число лекарственно-устойчивых форм бактерий. Так, частота обнаружения пенициллинустойчивых стафилококков доходит до 90-98%, стрептомицинустойчивых - 60-70% а выше, резистентность шигелл к ампициллину достигает 90% и более, к тетрациклину и стрептомицину - 54% и т.д. Устойчивость к антибиотикам чаще возникает у бактерий, реже у спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, дрожжеподобных грибов.

Механизмы резистентности микроорганизмов к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам сложны и разнообразны. Главным образом они связаны со следующими причинами:

• превращением активной формы антибиотика в неактивную форму путем ферментативной инактивации и модификации;
• утратой проницаемости клеточной стенки для определенного химиотерапевтического препарата;
• нарушениями в системе специфического транспорта данного препарата в бактериальную клетку;
• возникновением у микроорганизмов альтернативного пути образования жизненно важного метаболита, заменяющего основной путь, блокированный препаратом.

Механизмы резистентности могут быть подразделены на первичные и приобретенные.

К первичным механизмам относятся те, которые связаны с отсутствием «мишени» для действия данного препарата; к приобретенным - изменением «мишени» в результате модификаций, мутаций, рекомбинаций. В первом случае речь идет о естественной (видовой) резистентности, например у микоплазм к пенициллину из-за отсутствия у них клеточной стенки. Однако чаще всего резистентность к химиотерапевтическим препаратам, в том числе антибиотикам, приобретается микробными клетками с генами резистентности (r-гены), которые они получают в процессе свой жизнедеятельности от других клеток данной или соседней популяции. При этом наиболее эффективно и с высокой частотой r-гены передаются плазмидами и транспозонами. Один транспозон передает резистентность только к одному препарату. Плазмиды могут нести несколько транспозонов, контролирующих резистентность к разным химиотерапевтическим препаратам, в результате чего формируется множественная резистентность бактерий к различным препаратам.

Устойчивость к антибиотикам бактерий, грибов и простейших также возникает в результате мутаций в хромосомных генах, контролирующих образование структурных и химических компонентов клетки, являющихся «мишенью» для действия препарата. Так, например, резистентность дрожжеподобных грибов рода Candida к нистатину и леворину может быть связана с мутационными изменениями цитоп-лазматической мембраны.

Биохимические механизмы резистентности бактерий к бета-лак-тамным антибиотикам разнообразны. Они могут быть связаны с индуцибельным синтезом бета-лактамазы, изменениями в пенициллин-связывающих белках и других «мишенях». Описано около 10 пенициллинсвязывающих белков - ферментов, участвующих в синтезе бактериальной клеточной стенки. Кроме того, резистентность к ампициллину и карбенициллину можно объяснить снижением проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Развитие того или другого типа резистентности определяется химической структурой антибиотика и свойствами бактерий. У одного и того же вида бактерий могут существовать несколько механизмов резистентности.

Механизм быстрого развития резистентности к новым цефалос-поринам, устойчивым к действию цефалоспориназ, зависит от образования комплекса антибиотика с индуцибельными латамазами. При этом гидролиза антибиотика не происходит. Такой механизм обнаружен у протеев. Биохимические механизмы приобретенной резистентности к ами-ногликозидным антибиотикам и левомицетину связаны со способностью бактерий образовывать ферменты (ацетилтрансферазу, аденилт-рансферазу, фосфотрансферазу), которые вызывают соответственно ацетилирование, аденилирование или фосфорилирование данных антибиотиков. Устойчивость к тетрациклину обусловлена главным образом специфическим подавлением транспорта данного антибиотика в бактериальные клетки и т.д.

Таким образом, происходит образование отдельных резистентных особей в бактериальной популяции. Их количество крайне незначительно. Так, одна мутировавшая клетка (спонтанная мутация), устойчивая к какому-либо химиотерапевтическому препарату, приходится на 105-109 интактных (чувствительных) клеток. Передача r-генов с плазмидами и транспозонами повышает число резистентных особей в популяции на несколько порядков. Однако общее число лекарственно-резистентных бактерий в популяции остается весьма низким. Формирование лекарственно-устойчивых бактериальных популяций происходит путем селекции. При этом в качестве селективного фактора выступает только соответствующий химиотерапевтический препарат, селективное действие которого состоит в подавлении размножения огромного большинства чувствительных к нему бактерий.