Генетический контроль иммунного ответа

Центральная проблема иммунологии состоит в расшифровке механизмов иммунологической специфичности, в частности образования огромного разнообразия специфических антител и рецепторов Т- и В-лимфоцитов, обеспечивающих ответ на введение в организм природных или синтетических антигенов.

Если допустить существование особого набора генов для каждого полипептида, входящего в состав антител определенной специфичности, то количество таких генов должно измеряться десятками и сотнями миллионов, что делает такое предположение необоснованным.

С помощью методов генной инженерии было доказано, что число генов, контролирующих образование иммуноглобулинов, на самом деле ограничено. Однако в отличие от генов других белков они имеют фрагментарную организацию, фрагменты этих генов разбросаны по хромосоме во многих экземплярах. Они собираются вместе в функционирующий ген случайным образом в ходе развития плазматической клетки перед началом транскрипции. При этом число возможных комбинаций выражается в миллионах вариантов функционирующего гена.

Как отмечалось выше, легкая и тяжелая цепь иммуноглобулина, так же как рецепторов В- и Т-лимфоцнтов, состоит из С-(константного) и V-(вариабельного) участков. С-участок в данном организме относительно неизменен во всех антителах и рецепторах. Изменчивость V-доменов, обусловливающих иммунологическую специфичность антигенраспознающих участков легких и тяжелых цепей антител и рецепторов лимфоцитов, связана с фрагментарной структурой их генов.

В гене для легкой цепи типа А, имеется два V-сегмента ДНК, которые контролируют большую часть вариабельного домена и четыре сегмента, контролирующих константный участок иммуноглобулина. С-сегмент соединяется с V-сегментом при помощи короткого J-сегмента (англ. joining - соединяющий). Для легких цепей типа к существует несколько сотен V-сегментов ДНК, четыре J-сегмента и один С-сегмент.

Гены тяжелых цепей еще больше раздроблены. Наряду с V-, С- и J-сегментами они имеют 20 D-сегментов (англ. diversity - разнообразие). Эти три набора сегментов ДНК (два для легких в цепей А. и к и один для тяжелой цепи) расположены на трех разных хромосомах. Гены иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов имеют идентичную организацию, а гены рецепторов Т-лимфоцитов устроены аналогично генам тяжелых цепей.

Подобная фрагментарная структура генов, контролирующих образование вариабельных доменов, может обеспечить огромное многообразие специфических антител и рецепторов лимфоцитов.

Так, например, тяжелая цепь иммуноглобулина состоит из четырех сегментов С, V, D и J. Каждый константный С-сегмент контролируется одним участком ДНК, J-сегмент - четырьмя участками, V-сегмент - 10 участками, а D-сегмент - более чем 100 участками ДНК. Простой расчет показывает, что общее число вариантов нуклеотидных последовательностей, которые возникают при сборке полного гена, равно 4000 (4 х 10 х 100 = 4000). При этом существует 12 J-сегментов, 2 D-сегмента, более 20 V-сегментов и 3 С-сегмента. Исходя из представленных данных, число возможных комбинаций равняется 1440 (12 х 2 х 20 х 3 = 1440).

Итого 4000 х 1440 = 5 млн. вариантов генов контролируют образование одной цепи и столько же вариантов генов - другой. Всего 10 млн. вариантов генов. Однако их число возрастает из-за нестандартности соединения J-, D- и V-сегментов.

Рекомбинации в иммуноглобулиновых генах завершаются к тому моменту дифференциации, когда клетки впервые встречаются с антигенами. К этому моменту образуется популяция клеток с широким диапазоном специфичности. С конкретным антигеном взаимодействуют только адекватные клетки, несущие комплементарные рецепторы, которые начинают быстро пролиферировать.

Затем, уже во время пролиферации отобранных клонов антителопродуцирующих клеток, включается мутационный механизм, изменяя в отдельных местах нуклеотидные последовательности. Мутации осуществляют тонкую настройку рецепторов лимфоцитов путем создания таких генов, продукты которых лучше подходят для взаимодействия с данным антигеном. Если комбинаторный механизм дает 10 млн. типов иммуноглобулиновых рецепторов, то после соматических мутаций их число возрастает в 100 раз. Это более чем достаточно для обеспечения известного на сегодняшний день разнообразия специфичности антител и рецепторов В- и Т-лимфоцитов.





Также в разделе: Антитела (иммуноглобулины) и антигенсвязывающие рецепторы лимфоцитов:
  » Рецепторы антигенреактивных лимфоцитов
  » Классы и типы иммуноглобулинов
  » Антитела (иммуноглобулины)
  » Антиидиотиповые антитела
  » Антиглобулиновые антитела
  » Структура иммуноглобулинов